Описание

Тафинлар капсулы: инструкция, описание PharmPrice

Одна капсула содержит

активное вещество - дабрафениба мезилат микронизированный 1 88,88 мг (75,00 мг в пересчете на дабрафениб),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый - титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза,

состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823). шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол

1 Дабрафениба мезилат — форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ=519,57).

Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размером № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с надписью «GS LHF» на крышечке и «75 mg» на корпусе. Содержимое капсул - белого или слегка окрашенного цвета

Противоопухолевое препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01XE23

дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного назначения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 часов).

Дабрафениб абсорбируется перорально, пиковая концентрация в плазме достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Среднее значение абсолютной биодоступности дабрафениба перорально составляет 95 % (90 % доверительный интервал: 81, 110 %). После приема одной дозы экспозиция дабрафениба (максимальная концентрация в плазме (C_max ) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако, при повторном дозировании (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При повторном дозировании экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max. AUC_(0-t) и концентрация перед приемом дозы (Ct) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и реабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. На основании экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального приема — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после внутривенного введения составляет 12 л/ч.

Основной путь элиминации после перорального приема — экскреция с калом (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). С мочой выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 65 пациентов с легким нарушением функции печени (согласно классификации Национального института рака), включенных в клиническое исследование. Клиренс дабрафениба при пероральном приеме у участников исследования значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, легкое нарушение функции печени не оказывало значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью назначать пациентам со средним или тяжелым нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с легким нарушением функции почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м 2 ) и 30 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м 2 ), включенных в клиническое исследование. Влияние легкого и тяжелого нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при пероральном приеме было слабым (< 6 % для пациентов обеих категорий) и клинически незначимым. Также легкое и тяжелое нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют.

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном приеме; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Эффект дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9 и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое увеличение уровней мРНК CYP2B6 и CYP3A4, вплоть до 32 раз от контрольного уровня, и, как было показано, является индуктором CYP3A4 и CYP2C9 invivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов при приеме однократной дозы мидазолама, субстрата CYP3A4, C_max и AUC снижались на 61 % и 74 %, соответственно, при совместном приёме повторными дозами дабрафениба 150 мг дважды в сутки. В отдельном исследовании на 14 пациентах повторная доза дабрафениба снижала AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 % и 33 % соответственно, с небольшим увеличением С_макс (18 % и 19 % соответственно).

Хотя дабрафениб и его метаболиты гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, переносчика органических ионов (OAT) 1 и OAT3 in vitro. основываясь на клиническом воздействии риск межлекарственного взаимодействия минимален. Было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами средней мощности белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP); тем не менее, основываясь на клиническом воздействии, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Ни дабрафениб, ни 3 его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-гликопротеин (Pgp) in vitro .

Эффект других лекарственных препаратов на дабрафениб

Исследования на микросомах печени человека позволяют предположить, что CYP2C8 и CYP3A4 являются основными CYP-ферментами, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro. в то время как гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами фермента CYP3A4. Фармакокинетические данные показывают умеренное увеличение C_max (33 %) и AUC (71 %) дабрафениба при повторном введении с кетоконазолом, и увеличение AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличение на 82 и 68 %, соответственно). Снижение AUC отмечалось для карбоксидабрафениба (снижение на 16%).

Совместное применение дабрафениба и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) приводит к увеличению AUC повторной дозы дабрафениба (47 %) без соответствующего изменения в концентрациях метаболитов.

Дабрафениб является субстратом P-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1 invitro. Тем не менее, данные переносчики имели минимальное воздействие на биодоступность и элиминацию дабрафениба при его пероральном приёме, и риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Препарата Тафинлар ® является селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E. BRAF V600K и BRAF V600D. составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех пациентов с раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Тафинлар® также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Тафинлар® ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как invitro, так и invivo.

Тафинлар ® подавляет основной фармакодинамический биомаркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и у животных.

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600, Тафинлар® подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы клеток опухоли до исходного уровня.

- лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии

Лечение препаратом Тафинлар ® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для подбора пациентов для терапии препаратом Тафинлар ® в качестве монотерапии необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар ® при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар ® не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата Тафинлар® в качестве монотерапии.

Препарат Тафинлар® следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Если прием очередной дозы препарата Тафинлар® был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблица 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы (см. раздел «

Лечение должно быть прервано, если температура пациента повышается до ≥ 38,5 ºC. Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «

Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2. соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар®

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозировок или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5 ºC. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по изменению дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препаратаТафинлар®

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)*

Модификация дозы препарата Тафинлар®

Степень 1–2 (переносимые)

Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3

Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени; при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC-AE), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар®, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить приём, за исключением случаев, указанных ниже.

Тактика сдерживания лихорадки: в случае повышения температуры пациента ≥ 38,5 ºC прием препарата Тафинлар® должен быть приостановлен. Необходимо подключение антипиретических препаратов (ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «

После разрешения лихорадки можно возобновить приём препарата Тафинлар® с надлежащей антипиретической профилактикой либо в той же дозе, которая принималась ранее, либо снизить дозу на один уровень, если лихорадка повторяется и/или сопровождается другими тяжёлыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Следует рассмотреть необходимость назначения кортикостероидов для приема внутрь в случаях, когда обычные антипиретические препараты не являются достаточно эффективными.

Изменение дозировки не требуется до тех пор, пока эффективность местной противовоспалительной терапии сохраняется. Если увеиты не поддаются местному лечению, следует приостановить терапию препаратом Тафинлар® до разрешения офтальмологического воспаления, с дальнейшим возобновлением терапии со сниженной на один уровень дозой дабрафениба.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и средним нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое и среднее нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое нарушение функции печени не оказывает влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Препарат Тафинлар® и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при среднем или тяжелом нарушениях функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени.

В общей популяции для оценки безопасности препарата Тафинлар® наиболее частыми (≥ 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

- тошнота, рвота, диарея

- нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

- артралгия, миалгия, боль в конечностях

- астения, озноб, утомляемость, гипертермия

- акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз

- нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд)

- повышение фракции выброса левого желудочка (LVEF)

- новый случай первичной меланомы

- увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

- нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность

- удлинение интервала QT

- гиперчувствительность к дабрафенибу или любому компоненту препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных)

- беременность и период лактации

Препаратом Тафинлар® следует с осторожностью назначать пациентам со средним и тяжелым нарушениями функции печени.

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3F4 системы цитохрома. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно (см. раздел «

»). Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии препаратом Тафинлар® следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с препаратом Тафинлар®.

Препараты, влияющие на рН желудка.

Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонистов Н2-рецепторов, антациды) могут изменить растворимость дабрафениба и снизить его биодоступность. Тем не менее, никаких официальных клинических испытаний не проводилось, чтобы оценить эффект рН-меняющих агентов желудка на систематическое выделение дабрафениба. При назначении дабрафениба совместно с ингибиторами протонного насоса, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системное воздействие дабрафениба может снижаться и влияние на эффективность дабрафениба неизвестно.

Влияние препарата Тафинлар® на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров (например Р-гликопротеина (P-gp)).

При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. При совместном приеме S-варфарина и дабрафениба AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) уменьшается. Совместное назначение препарата Тафинлар® и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если назначение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при монотерапии дабрафенибом или в его комбинации с траметинибом. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при назначении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом. У пациентов с синдромом лихорадки, получавших комбинацию дозы препарата Тафинлар® 150 мг дважды в сутки и 2 мг траметиниба один раз в сутки, около половины впервые выявленных случаев лихорадки произошли в первый месяц терапии. Примерно у трети пациентов, получавших комбинированную терапию, лихорадка проявлялась 3 и более раз. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Необходимо следить за уровнем креатинина в сыворотке крови и другими доказательствами почечной функции во время и после тяжелых эпизодов лихорадки.

Были описаны серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Для контроля приступов лихорадки следуйте рекомендациям, описанным в разделе «

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи [ПРК] (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, получавших Тафинлар®.

При монотерапии препаратом Тафинлар® примерно у 10 % пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом, развился ПРК с медианой времени до появления симптомов в 8 недель. У 3% пациентов, получавших комбинированную терапию, ПРК развился позже, с медианой времени до появления симптомов от 20 до 30 недель. Более 90 % пациентов при развитии плоскоклеточного рака кожи продолжали лечение без изменения дозы препарата.

Перед началом лечения и во время терапии препаратом Тафинлар® следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса терапии. Необходим контрольный осмотр каждые 2-3 месяца в течение 6 месяцев после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, и терапию препаратом Тафинлар® следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, получавших Тафинлар®. В клинических испытаниях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации (вторичные/ рецидивирующие)

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа с RAS-мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих Тафинлар®. Пациенты должны находиться под медицинским контролем, согласно клиническим показаниям.

Необходим контроль за злокачественными образованиями иной локализации (вторичными/рецидивирующими) в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

Панкреатит сообщался в <1 % случаях применения дабрафениба в клинических испытаниях. Один из случаев произошел в первый день применения и повторился при следующем приеме сниженной дозы. При необъяснимой боли в животе необходимо измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Терапия препаратом Тафинлар® ассоциировалась с развитием увеита (включая ирит). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервалаQT

Максимальное удлинение интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом. Препарат Тафинлар® не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса (вкл. уровень магния), с синдромом длинного интервала QT или у тех, кто принимает препараты с известным действием удлинять QT интервал.

У всех пациентов необходимо провести ЭКГ и определение уровня электролитов (вкл. магний) до начала терапии дабрафенибом и спустя 1 месяц после начала терапии и подбора дозировки. Дальнейший мониторинг рекомендуется особенно у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, в дальнейшем – каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Терапию дабрафенибом не рекомендуется стартовать у пациентов с интервалом QTc > 500 мсек. Если в течение лечения интервал QT превысил 500 мсек в 27 раз, терапию дабрафенибом следует временно приостановить, электролитные нарушения (вкл. магний) должны быть откорректированы, и кардиальные риски удлинения QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии) должны быть минимизированы (откорректированы).

Возобновление лечения рекомендуется при снижении QT ниже 500 мсек с использованием более низкой дозы.

Полное прекращение применения дабрафениба рекомендуется при одновременном удлинении QT > 500 мсек и увеличении > 60 мсек по сравнению со значением до лечения.

Комбинация с траметинибом

См. инструкцию по применению траметиниба для ознакомления с разделом «

Беременность и период лактации

Данные для человека отсутствуют. У животных наблюдались побочные эффекты со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин, не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Тафинлар® не следует назначать беременным женщинам и женщинам в период кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии. Препарат Тафинлар® может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (например, барьерные методы). Если препарат Тафинлар® принимается во время беременности, или если беременность наступила в период приема препарата Тафинлар®, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных об экскреции препарата Тафинлар® с грудным молоком у женщин. Однако, риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар®, с учетом важности приема препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований, посвященных влиянию препарата Тафинлар® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось.

препарата Тафинлар® свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тафинлар®.

По 28, 120 капсул помещают во флакон из непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженный мембраной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте!

Не применять по истечении срока годности.

Капсулалар 75 мг

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - микрондалған 1 дабрафениб мезилаты 88,88 мг (дабрафенибке шаққанда 75,00 мг),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, кремнийдің коллоидты қостотығы,

капсула қабығының құрамы: мөлдір емес қызғылт – титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), гипромеллоза,

сияның құрамы (S-1-17822 немесе S-1-17823). шеллак, темірдің қара тотығының бояғышы (Е172), пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, бутанол, 2-пропанол

1 Дабрафениб мезилаты — дабрафениб бос негізді мезилат тұзының түрі. 1,185 мг тұздың (ММ=615,68) молекулярлық массасы (ММ) 1,00 мг бос негізге баламалы(ММ=519,57) деректері негізінде.

№ 1 өлшемді, күңгірт-қызғылт түсті корпусы және қақпақшасы бар және қақпақшасында «GS LHF» және корпусында «75 mg» жазуы бар, гипромеллозадан жасалған мөлдір емес капсулалар. Капсула ішіндегісі

- ақ немесе сәл боялған түсті.

Ісікке қарсы басқа препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Дабрафениб

АТХ коды L01XE23.

Дабрафенибтың фармакокинетикасы BRAF гені мутациясы бар метастаздалатын меланомамен пациенттерде препаратты (тәулігіне 2 рет 150 мг, препарат қабылдау аралығы – 12 сағат) бір рет немесе көп рет тағайындағаннан кейін зерттелген.

Дабрафениб пероральді сіңіріледі, плазмадағы шыңдық концентрациясына дозаны қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң (орташа уақыты) жетеді. Дабрафенибты пероральді қабылдағандағы абсолютті биожетімділігінің орташа мәні 95 % құрайды (90 % сенімді аралығы. 81, 110 %). Бір дозаны қабылдағаннан кейін дабрафениб экспозициясы (плазмадағы ең жоғары концентрациясы (C_max ) және «концентрация-уақыт» (AUC) фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) дозаға байланысты ұлғаяды (12 мг-ден 300 мг дейінгі дозаларда), алайда қайтадан дозалағанда (тәулігіне 2 рет) экспозицияның ұлғаюы дозаға аз дәрежеде тәуелді. Қайтадан дозалағанда дабрафенибтың экспозициясы біршама төмендейді, бұл өз метаболизмінің индукциясы есебінен болуы мүмкін. AUC кумуляциясының 18 күн/1 күндік орташа арақатынасы 0,73 құрады. Дабрафенибті тәулігіне 2 рет 150 мг дозада қабылдағаннан кейін орташа геометриялық C_max. AUC_(0-t) және доза қабылдар алдындағы концентрациясы (Ct) тиісінше 1478 нг/мл, 4341 нг·сағ/мл және 26 нг/мл құрады.

Дабрафенибті тамақ ішу кезінде қабылдау оның биожетімділігін төмендетеді (

Дабрафениб қан плазмасындағы ақуыздармен байланысады (байланысу дәрежесі 99,7 % құрайды). Көктамыр ішіне микродозасын енгізгеннен кейін тепе теңдік күйіндегі таралу көлемі 46 л құрайды.

Дабрафениб метаболизмінің бірінші сатысы - CYP2C8 және CYP3A4 изоферменттерімен катализденетін гидроксидабрафениб түзілуі. Содан кейін гидроксидабрафениб CYP3A4 көмегімен карбоксидабрафенибке дейін тотығады. Карбоксидабрафениб дезметилдабрафениб түзе отырып, ферментативті емес декарбоксилденуге ұшырауы мүмкін. Карбоксидабрафениб өтке және несепке экскрецияланады. Дезметилдабрафенибтің ішекте түзіліп және реабсорбциялануы ықтимал.

Дезметилдабрафениб CYP3A4 изоферментімен тотығады. Гидроксидабрафенибтің ақырғы жартылай шығарылу кезеңі бастапқы қосылыстың жартылай шығарылу кезеңіне сәйкес келеді (10 сағат), ал дабрафенибтің карбокси- және дезметил- метаболиттерінің жартылай шығарылу кезеңі ұзақтау сипатта болады (21-22 сағат). Препаратты қайта дозалаудан кейін гидрокси-, карбокси- және дезметилдабрафениб үшін метаболиттің орташа AUC және дабрафенибтің бастапқы қосылысының арақатынасы тиісінше 0,9, 11 және 0,7 құрады. Тиімділігі мен фармакокинетикалық қасиеттеріне қатысты экспозиция негізінде, гидрокси- және дезметилдабрафениб дабрафенибтің клиникалық әсерінде маңызды рөл атқаруы ықтимал; карбоксидабрафениб белсенділігі шын мәнінде маңызды рөл атқармайды.

Көктамыр ішіне микродозасын енгізгеннен кейін дабрафенибтің ақырғы жартылай шығарылу кезеңі 2,6 сағат құрайды. Пероральді қабылдаудан кейінгі дабрафенибтің ақырғы жартылай шығарылу кезеңі – 8 сағат (терминальді фазаның ұзаруына байланысты). Көктамыр ішіне енгізгеннен кейінгі плазмалық клиренсі 12 л/с құрайды. Пероральді қабылдаудан кейінгі элиминациясының негізгі жолы – нәжіспен экскрециялану (71 % доза, радиоактивті таңбамен таңбаланған). Несеппен радиоактивті таңбамен таңбаланған дозаның тек 23 % ғана бөлінеді.

Пациенттердің ерекше тобы

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Дабрафенибтің фармакокинетикасы клиникалық зерттеуге қосылған бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар (Ұлттық обыр институтының жіктемесіне сәйкес) 65 пациентте популяциялық талдау көмегімен сипатталған. Зерттеуге қатысушыларда пероральді қабылдағандағы дабрафениб клиренсінің бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі дабрафениб клиренсінен елеулі айырмашылығы болмаған (айырмасы 4 %). Бұдан басқа, бауыр функциясының жеңіл бұзылуы плазмадағы дабрафениб метаболиттерінің концентрациясына елеулі әсер етпеген. Дабрафенибті бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Дабрафениб фармакокинетикасы клиникалық зерттеуге қосылған бүйрек функциясының жеңіл бұзылуы бар 233 пациентте (ШСЖ - 60–89 мл/мин/1,73 м 2 ) және бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар 30 пациентте (ШСЖ- 30–59 мл/мин/1,73 м 2 ) популяциялық талдау көмегімен сипатталған. Бүйрек функциясының жеңіл және ауыр бұзылуының пероральді қабылдағандағы дабрафениб клиренсіне әсері әлсіз (екі категория үшін де < 6 %) және клиникалық елеусіз болды. Сондай-ақ бүйрек функциясының жеңіл және ауыр бұзылуы гидрокси-, карбокси- және дезметилдабрафенибтің плазмалық концентрациясына елеулі әсер етпеді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде дабрафениб қолдану туралы деректер жоқ.

Популяциядағы фармакокинетикалық талдау деректері бойынша адамның жасы дабрафениб фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. 75 жастан кіші адамдардағы осыған ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда 75 жастағы және одан асқан жастағыларда карбокси- және дезметилдабрафенибтың жоғарырақ (экспозициясының 40 %-ға артуы) плазмалық концентрациясының болжамдық параметрі болып табылады.

Дене салмағы және жынысы

Популяциядағы фармакокинетикалық талдау деректері бойынша дене салмағы мен жынысы пероральді қабылдағанда дабрафениб клиренсіне әсер етеді; сондай-ақ дене салмағы ішке қабылдағаннан кейін таралу көлеміне және таралатын клиренске әсер етеді. Алайда бұл фармакокинетикалық айырмашылықтың клиникалық мәні бар деп бағаланбайды.

Нәсілдің дабрафениб фармакокинетикасына болжамды әсерін бағалау үшін деректер жеткіліксіз.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Басқа дәрілік препараттарға дабрафениб әсері

Дабрафениб CYP3A4- және CYP2C9 күшейтеді және CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 изоферменттерін және UDP глюкуронозилтрансферазаны қоса, басқа да ферменттердің белсенділігін арттыруы мүмкін және транспортерлердің белсенділігін ұлғайтуы мүмкін. Адамның гепатоциттерінде дабрафениб мРНК CYP2B6 және CYP3A4 деңгейінің бақылау деңгейінен тіпті 32 есеге дейін жететін дозаға тәуелді артуын туындатады, және жоғарыда көрсетілгендей CYP3A4 және CYP2C9 in vivo индукторы болып табылады. CYP3A4 субстратын, мидазоламның бір реттік дозасын қабылдаған, дабрафенибті тәулігіне екі рет 150 мг қайталау дозаларымен бірге қабылдаған 12 пациенттегі клиникалық зерттеулерде C_max және AUC тиісінше 61 % және 74 % төмендеген. 14 пациенттегі жеке-дара зерттеулерде дабрафенибтің қайталау дозасы S-варфариннің (CYP2С9 субстраты) және R-варфариннің (CYP3A4/CYP1A2 субстраты) С_max (тиісінше 18 % және 19 %) аздап арттыра отырып AUC тиісінше 37 % және 33 % төмендеткен.

Дабрафениб пен оның метаболиттері гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб және десметилдабрафениб (OAT) 1 және OAT3 in vitro органикалық иондарының жеткізушісі адамның (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 тасымалдағыш полипептид тежегіші болса да, клиникалық өзара әрекеттесулерге сүйенсек дәрілер арасындағы өзара әрекеттесулер қаупі өте төмен. Дабрафениб және десметилдабрафенибтің адамдағы сүт безі обырының (BCRP) ақуыз резистенттілігінің қуаты орташа тежегіші болып табылатыны көрсетілген; дегенмен клиникалық өзара әрекеттесулерді негізге алғанда дәрілер арасындағы өзара әрекеттесулер қаупі өте төмен

Дабрафенибтің өзі де, оның 3 метаболиті де P-гликопротеинге (Pgp) in vitro тежегіш әсер етпейді.

Басқа дәрілік препараттардың дабрафенибке әсері

Адам бауырындағы микросомаларды зерттеулер CYP2C8 және CYP3A4 дабрафенибтың in vitro тотығу метаболизміне қатысатын негізгі CYP-ферменттері деп болжауға мүмкіндік береді, бұл арада гидроксидабрафениб және десметилдабрафениб CYP3A4 ферментінің субстраты болып табылады. Кетоконазолмен қайталап енгізгенде фармакокинетикалық деректер дабрафенибтің C_max (33 %) және AUC (71 %) орташа ұлғайғанын, және гидрокси- және десметилдабрафенибтің AUC (тиісінше 82 және 68 %-ға ұлғайған) артуын көрсетеді. Карбоксидабрафениб үшін AUC (16%-ға төмендеген) төмендегені анықталды.

Дабрафенибті және гемфиброзилді (CYP2C8 тежегіші) бірге қолдану дабрафенибті (47 %) қайта дозалауда метаболиттер концентрациясын тиісінше өзгертпестен AUC ұлғаюына алып келеді.

Дабрафениб адамның P-гликопротеин (Pgp) субстраты және BCRP1 in vitro болып табылады. Дегенмен, бұл тасығыштар дабрафенибтің биожетімділігі мен элиминациясына пероральді қабылдағанда аздап қана әсер еткен, және дәрілер арасындағы өзара әрекеттесулер қаупі өте төмен.

Тафинлар ® препараты тиісінше 0,65 нмоль, 0,5 нмоль және 1,84 нмоль құрайтын BRAF V600E. BRAF V600K және BRAF V600D изоферменттер үшін IC₅₀ тежегіш концентрация мәні ең жоғарысының жартысы болатын RAF-киназдың АТФ тежегішімен қуатты селективті бәсекелесі болып табылады.

BRAF генінің онкогендік мутациясы RAS/RAF/MEK/ERK жолының конститутивтік белсенділенуіне және ісік жасушаларының өсуінің стимуляциясына алып келеді. BRAF генінің мутациясы меланоманы қоса (шамамен 50 % жағдайларда), спецификалық жаңа түзілімдерде жоғары жиілікпен анықталады. BRAF генінің жиірек бақыланатын мутациясы — V600E, сондай-ақ одан кейінгі көбірек таралған мутация V600K, бұл обыры бар барлық пациенттердегі BRAF генінің мутациясының 95 % құрайды. V600D, V600G және V600R сияқты басқа да мутациялар сирек жағдайларда анықталады.

Тафинлар ® сондай-ақ IC₅₀ үшін тиісінше 5,0 нмоль және 3,2 нмоль құрайтын жабайы типті CRAF және BRAF изоферменттерді тежейді. Тафинлар ® in vitro, сондай-ақ in vivo да BRAFV600 генінің мутациясы бар меланома жасушаларының өсуін тежейді.Фармакодинамикалық қасиеті

Тафинлар ® in vitro, сондай-ақ жануарларда да BRAFV600 генінің мутациясы бар меланома жасушаларындағы негізгі фармакодинамикалық биомаркерді (фосфорланған ERK-киназаны) бәсеңдетеді.

BRAF V600 генінің мутациясы бар меланомамен пациенттерде Тафинлар ® ісік жасушасының фосфорланған ERK-киназа белсенділігін бастапқы деңгейге дейін бәсеңдетеді.

- монотерапия ретінде BRAF V600 гені мутациясы бар резектабельді емес немесе метастаздық меланомамен пациенттерді емдеуде

Тафинлар ® препаратымен емдеу ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізулуі тиіс.

Монотерапия ретінде Тафинлар ® препаратымен ем үшін пациенттерді таңдағанда бекітілген немесе валидацияланған тест көмегімен BRAF V600 генінің мутациясын нақтылау керек.

Жабайы типті BRAF мутациясы бар генінің меланомасын емдегенде Тафинлар ® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Тафинлар ® препаратын жабайы типті BRAF мутациясы бар генінің меланомасын емдегенде қолдануға болмайды.

Ұсынылатын доза тәулігіне 2 рет 150 мг (75 мг-ден 2 капсула) құрайды, бұл Тафинлар ® препаратын монотерапия ретінде тағайындағанда жиынтық тәуліктік доза 300 мг сәйкес келеді.

Тафинлар® препаратын тамақ ішер алдында бір сағаттан кешіктірмей немесе тамақ ішкен соң екі сағат өткен соң, тек одан ерте емес,доза қабылдау арасындағы 12 сағат аралықты сақтаумен қабылдау керек. Тафинлар ® препаратын күн сайын бір ғана уақытта қабылдау керек.

Егер Тафинлар ® препаратының кезекті дозасын қабылдауды жіберіп алсаңыз, және келесі кезекті дозаны қабылдауға 6 сағаттан аз уақыт қалса, жіберіп алған дозаны қабылдаудың керегі жоқ.

Жағымсыз реакцияларды бөгеу тактикасы емдеуді тоқтатуды, дозаны емді тоқтатуға дейін жететін төмендетуді талап етуі мүмкін (1 және 2 кестені қараңыз).

Жалпақ жасушалы тері карциномасы түрінде жағымсыз реакциялар немесе жаңа біріншілік меланома туындаған жағдайда дозаны модификациялау немесе емді үзу ұсынылмайды («

» бөлімін қараңыз).

Егер пациенттің температурасы ≥ 38,5 ºC дейін жоғарыласа ем үзілуі тиіс. Пациенттер инфекция белгілері мен симптомдары болуына зерттелуі тиіс («

» бөлімін қараңыз).

Ұсынылатын дозаның төмендеуі және доза модификациясы бойынша ұсыныстар 1 кестеде және 2 кестеде тиісінше берілген. Дозаны тәулігіне екі рет 50 мг төмен азайту ұсынылмайды.

1кесте: Тафинлар ® препаратының дозасын төмендету бойынша ұсыныстар

Қолайсыз реакциялар туындағанда емді уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату талап етілуі мүмкін (1 және 2 кестені қараңыз).

Жалпақ жасушалы тері обыры немесе алғашқы біріншілік меланома жағдайлары сияқты қолайсыз реакциялар үшін дозаны өзгерту немесе емді үзу ұсынылмайды.

Егер пациенттің дене температурасы ≥ 38,5 ºC болса, онда бұл жағдайда емді үзу керек. Пациенттің жағдайын инфекция белгілері мен симптомдары болуына ұдайы бақылау керек.

Ұсынылатын дозаның төмендеуінің сызбасы және доза өзгерісі бойынша ұсыныстар 1 кестеде және 2 кестеде тиісінше берілген. Дозаның кез келген түзетілуден кейін тәулігіне 2 рет 50 мг аз болмауы ұсынылады.

2 кесте.Тафинлар ® препаратының дозасын азайтуда ұсынылатын сызба

Қолайсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі (CTC-AE шкаласы бойынша)*

Тафинлар ® препараты дозасының модификациясы

1–2 дәрежесі (көтерімді)

Емді жалғастыру, клиникалық көрсетілімдерді ескере отырып пациенттің жай-күйін бақылау.

2 дәрежесі (көтерімсіз) немесе 3 дәрежесі

Уытты құбылыстардың ауырлық дәрежесі 0–1 дәрежеге жеткенше емдеуді үзе тұру, емді жаңғыртқанда — дозаны бір деңгейге азайту.

Емдеуді тоқтату немесе уытты құбылыстардың ауырлық дәрежесі 0–1 дәрежеге жеткенше емдеуді үзе тұру; емді жаңғыртқанда — дозаны бір деңгейге азайту.

* — қолайсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі жағымсыз реакцияларды бағалаудың стандартты критерийлерінің шкаласы (CTC-AE), 4.0.нұсқасы бойынша бағаланады.

Қолайсыз реакцияларға бақылауға қол жеткізілген соң доза арттырылуы мүмкін. Дозаны ұлғайту азайтуы сияқты (кері тәртіпте) сол сызба бойынша жүргізіледі. Тафинлар ® препаратының дозасы тәулігіне 2 рет 150 мг аспауы тиіс.

Тафинлар ® препаратын қабылдауға байланысты уыттылық симптомдары дамығанда дозаны төмендету керек, төменде көрсетілген жағдайларды қоспағанда, қабылдауды үзу немесе тоқтату керек.

Қызбаны бөгеп тұру тактикасы: пациенттің дене температурасы ≥ 38,5 ºC жоғарылаған жағдайда, Тафинлар ® препаратын қабылдау тоқтатылуы керек. Антипиретиктік препараттарды (ибупрофен (дұрысы) немесе ацетаминофен/парацетамол) қосу керек. Пациенттің жағдайын инфекция белгілері мен симптомдары болуына ұдайы бақылау керек («

» бөлімін қараңыз).

Қызбаны реттегеннен кейін не бұрын қабылдаған дозада тиісті антипиретиктік профилактикамен, болмаса дозасын бір деңгейге төмендетумен, егер қызба қайталанса және/немесе сусыздану, гипотензия немесе бүйрек жеткіліксіздігін қоса, басқа да ауыр симптомдармен қатарласа жүрсе, Тафинлар ® препаратын қабылдауды жаңғыртуға болады.

Әдеттегі антипиретиктік препараттар жеткілікті түрде тиімді болмаған жағдайда ішке қабылдауға арналған кортикостероидтар тағайындау қажеттігін қарастыру керек.

Жергілікті қабынуға қарсы емнің тиімділігі сақталып тұрғанша дозаны өзгертудің қажеті жоқ. Егер увеиттер жергілікті емдеуге келмесе офтальмологиялық қабыну қайтқанға дейін әрі қарай дабрафенибтің бір деңгейге төмендеген дозасымен емді жаңарта отырып Тафинлар ® препаратпен емдеуді тоқтату керек.

Пациенттердің ерекше тобы

65 жастан асқан пациенттерде доза түзету талап етілмейді.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Популяциядағы фармакокинетикалық талдау деректері бойынша бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуы пероральді қабылдағанда Тафинлар ® препаратының клиренсіне немесе оның метаболиттерінің концентрациясына әсер етпейді.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуындағы Тафинлар ® препаратын қабылдау бойынша клиникалық деректер жоқ, және доза түзету қажеттігі анықталмаған. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуында Тафинлар ® препаратын сақтықпен тағайындау керек.

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Популяциядағы фармакокинетикалық талдау деректері бойынша бауыр функциясының жеңіл бұзылуы пероральді қабылдағанда Тафинлар ® препаратының клиренсіне немесе оның метаболиттерінің концентрациясына әсер етпейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуында Тафинлар ® препаратын қолдану бойынша клиникалық деректер жоқ; доза түзету қажеттігі анықталмаған. Тафинлар ® препараты және оның метаболиттері көбіне бауыр арқылы элиминацияланады (метаболизмі және шығарылуы өтпен), сондықтан бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында жүйелік әсерінің артуы мүмкін. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын сақтықпен тағайындау керек.

Жалпы қауымда Тафинлар ® препаратының қауіпсіздігін бағалау үшін жиірек кездесетін (≥ 15 %) қолайсыз реакциялар гиперкератоз, бас ауыруы, дене температурасының артуы, артралгия, қажығыштық, жүрек айнуы, тері папилломдары, алопеция, бөртпе және құсу болып табылады.

Төменде келтірілген қолайсыз реакциялар ағзалардың және органдар жүйесінің зақымдануына және кездесу жиілігіне сәйкес берілген. Кездесу жиілігі төмендегі түрде анықталады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000).

- жүрек айнуы, құсу, диарея

- тері тарапынан бұзылулар (бөртпе, гиперкератоз), алопеция, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы

- артралгия, миалгия, аяқ-қол ауыруы

- астения, қалтырау, шаршағыштық, гипертермия

- акрохордон (жіп сияқты сүйел, жұмсақ фиброма), жалпақ жасушалы обыр, терінің жалпақ жасушалы обырын қоса, in situ обыры (Боуэн ауруы) және кератоакантома, себореялық кератоз

- тері тарапынан бұзылулар (актиниялық кератоз, тері зақымдануы, тері құрғақтығы, эритема, қышыну)

- сол жақ қарыншаның шығарылу фракциясының жоғарылауы (LVEF)

- тұмауға ұқсас синдром

- алғашқы меланоманың жаңа жағдайы

- аса жоғары сезімталдық

- увеит (көз алмасының тамырлары қабығының қабынуы)

- нефрит, бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі

- QT интервалының ұзаруы

- дабрафенибке немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

- 18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдер (деректер жеткіліксіз)

- жүктілік және лактация кезеңі

Тафинлар ® препаратын бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Клиникаға дейінгі in vitro зерттеулерінде дабрафенибтің көбіне цитохром жүйесінің CYP2C8 және CYP3F4 изоферменттерімен метаболизденетіні көрсетілген. Кетоконазол (CYP3A4 тежегіші) мен гемфиброзилді (CYP2C8 тежегіші) бірге қабылдау дабрафенибтың AUC тиісінше 71 % және 47 % ұлғайтады («Фармакокинетика» бөлімін қараңыз). CYP2C8 немесе CYP3A4 қуатты тежегіштері немесе индукторлары болып келетін дәрілік заттар тиісінше дабрафениб концентрациясын ұлғайтуға немесе азайтуға қабілетті. Сондықтан Тафинлар ® препаратымен ем уақытында мүмкіндігінше альтернативті препараттар пайдаланған дұрыс. Тафинлар® препаратымен бірге CYP2C8 немесе CYP3A4 қуатты тежегіштерін (мысалы: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил ) немесе индукторларын (мысалы: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал,шайқурай) тағайындағанда сақ болу керек.

Асқазан-ішектің жоғарғы бөлігінің рН өзгертуші дәрілік препараттар (мысалы, протондық помпа тежегіштері, Н2-рецепторларының антагонистері, антацидтер) дабрафениб ерігіштігін өзгертіп және оның биожетімділігін төмендете алады. Дегенмен, дабрафенибтің жүйелік бөлінуіне асқазанның рН-өзгерткіш агенттерінің әсерін бағалау үшін ешбір ресми клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Дабрафенибті протондық сорғы тежегіштерімен, Н2-рецепторларының антагонистерімен немесе антацидтермен бірге тағайындағанда дабрафенибтің жүйелік әсері төмендеуі мүмкін және дабрафениб тиімділігіне әсері белгісіз.

Тафинлар ® препаратының басқа дәрілік заттарға әсері

Дабрафениб CYP3A4- және CYP2C9-байланысты метаболизмді күшейтеді және CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 изоферменттері мен UDP глюкуронозилтрансферазаны қоса, басқа ферменттердің белсенділігін ұлғайтуы мүмкін және тасымалдағыштардың (мысалы, Р-гликопротеин (P-gp)) белсенділігін ұлғайта алады

Мидазолам және дабрафенибті бірге қабылдағанда мидазоламның AUC (CYP3A4 субстраты) азаяды. S-варфарин және дабрафенибты бірге қабылдағанда S-варфариннің (CYP2С9 субстраты) AUC азаяды. Тафинлар ® препаратын және осы ферменттердің (мысалы, гормональді контрацептивтер, варфарин немесе дексаметазон ) индукциясына сезімтал дәрілік заттарды бірге тағайындау олардың концентрациясы төмендеуіне және тиімділігі жойылуына алып келуі мүмкін. Егер бұндай препараттарды тағайындау қажет болса, олардың тиімділігін бақылау керек немесе альтернативті дәрілік заттарды пайдалану жолдарын қарастыру керек.

Инфекциялық аурулармен байланысты емес гипертермия және қызбаның күрделі эпизодтары

Дабрафенибпен монотерапияда немесе оның траметинибпен біріктіріліміндегі клиникалық зерттеулерде қызбаның эпизодтары анықталған. Тафинлар ® препаратын траметинибпен біріктірілімде тағайындағанда қызбаның жиілігі мен ауырлығы артады. Тафинлар ® препаратының тәулігіне екі рет 150 мг дозасын және 2 мг траметинибті тәулігіне бір рет біріктірілімде қабылдаған қызба синдромы бар пациенттерде қызбаның алғаш анықталған жағдайларының жартысына жуығы терапияның бірінші айында болған. Біріктірілген ем қабылдайтын пациенттердің шамамен ширек бөлігінде қызба 3 және одан көп рет байқалды. Сирек жағдайларда қызба күшті қалтыраумен, сусызданумен және бірқатар жағдайларда жедел бүйрек жеткіліксіздігіне алып келген гипотензиямен бірге жүрген. Қан сарысуындағы креатинин деңгейін және бүйрек функциясының басқа да дәлелдерін қызба кезінде және оның ауыр эпизодтарынан кейін бақылау керек.

Инфекциялық ауруларға байланысты емес қызбаның күрделі эпизодтары сипатталған. Клиникалық зерттеулерде аталған қолайсыз реакциялардың тиімді шарасы емдеуді үзу және/немесе дозаны азайту, сондай-ақ симптоматикалық терапия болып табылды. Қызба ұстамаларын бақылау үшін «

» бөлімінде сипатталған ұсыныстарды ұстану керек.

Жалпақ жасушалы тері обыры

Тафинлар ® қабылдаған пациенттерде жалпақ жасушалы тері обырының [ЖТО] (кератоакантты және аралас кератоаканттыны қоса) жағдайлары туралы мәлімдеулер болды.

Тафинлар ® препаратымен монотерапияда дабрафенибпен монотерапия алып жүрген шамамен 10 % пациенттерде, симптомдар пайда болғанға дейінгі 8 апталық медиана уақытымен ЖТО дамыды. Біріктірілген ем қабылдайтын 3% пациенттерде, 20-дан 30 аптаға дейін симптомдар пайда болғанға дейін медиана уақытымен ЖТО кеш дамыды. Пациенттердің 90 % астамы жалпақ жасушалы тері обырының дамуында препарат дозасын өзгертпей емдеуді жалғастырған.

Емдеуді бастар алдында және Тафинлар ® препаратымен терапия кезінде терінің жай-күйін ұдайы бақылау керек: терапия курсы бойына әрбір 2 айда. Препаратты тоқтатқаннан кейін немесе келесі ісікке қарсы терапия басталғанға дейін 6 ай бойына әрбір 2 -3 айда бақылаумен тексеру керек.

Жалпақ жасушалы тері обыры дамығанда терінің зақымданған бөлігінің резекциясын жүргізу керек, және Тафинлар ® препаратымен терапияны дозаны түзетпей жалғастыру керек. Пациенттерді теріде жаңа патологиялық ошақтар пайда болғанда бұл туралы өзінің емдеуші дәрігеріне дереу хабарлау керегін ескерту керек.

Алғашқы меланоманың жаңа жағдайлары

Тафинлар ® қабылдаған пациенттерде алғашқы меланоманың жаңа жағдайлары туралы хабарламалар бар. Бұл жағдай клиникалық сынақтарда терапияның бірінші 5 айы ішінде анықталды және зақымданған бөлігінің резекциясынан басқа емдеу модификациясын талап етпеді. Терінің жай-күйін ұдайы бақылау керек (жалпақ жасушалы тері обыры үшін сипатталған сызба бойынша).

Басқа орындарда орналасқан қатерлі түзілімдер(салдарлы/қайталанатын)

BRAF тежегіштерінің әсеріне ұшыраған, RAS-мутациясы бар жабайы типті BRAF генінің мутациясы бар жасушалардағы МАР-киназдық дабылдық каскадтың парадоксальді белсендірілгені in vitro тәжірибеде бақыланған, бұл Тафинлар ® қабылдайтын пациенттерде басқа орында орналасқан (RAS мутациясы бар ісіктерді қоса) қатерлі түзілімнің даму қаупін арттырды. Пациенттер клиникалық көрсетілімдерге сәйкес медициналық бақылауда болуы тиіс.

Басқа орында орналасқан қатерлі түзілімді (салдарлы/қайталанатын) препаратты тоқтатқаннан кейін 6 ай бойына немесе ісікке қарсы келесі терапия басталғанға дейін бақылау керек.

Клиникалық сынақтарда панкреатит дабрафениб қолданудың <1 % жағдайларында хабарланған. Жағдайдың бірі қолданудың бірінші күні болды және келесіде төмендеген доза қабылдағанда қайталанды. Іштің түсініксіз ауыруында сарысулық амилаза және липаза деңгейін өлшеу керек. Пациенттер панкреатит эпизодынан кейін препаратты қайта бастап қабылдағанда мұқият бақылауда болуы тиіс.

Увеит (көз алмасы қан тамырлары қабығының қабынуы)

Тафинлар ® препаратымен терапия увеит (иритті қоса) дамуымен астасқан. Терапия кезінде көрудің өзгеруі, жарықтан қорқу, көз аумағының ауыруы сияқты офтальмологиялық симптомдарды бақылау керек.

QT интервалының ұзаруы

Интервалдың ең жоғарғы ұзаруы QT > 60 миллисекунд (мсек) дабрафенибпен ем алатын пациенттердің 3 %-да байқалған. Тафинлар ® препараты электролиттік теңгерімінің бұзылыстары түзетілмейтін (магний деңгейін қоса), ұзақ QT интервалы синдромы бар және QT интервалын ұзартудың белгілі әсері бар препараттар қабылдайтын пациенттерге ұсынылмайды.

Барлық пациенттерде ЭКГ жүргізу және дабрафенибпен емдеу басталғанға дейін және ем басталғаннан және дозаны таңдағаннан кейін 1 ай өткен соң электролиттердің (магнийді қоса) деңгейін анықтау қажет. Әрі қарайғы мониторинг әсіресе емнің алғашқы 3 айында ай сайын орташа және ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде, әрі қарай – әрбір 3 ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер болған жағдайда одан жиі ұсынылады. Дабрафенибпен емдеу QT интервалы > 500 мсек пациенттерде бастау ұсынылмайды. Егер емдеу барысында QT интервалы 500 мсек-тен 27 есе асып кетсе дабрафенибпен емдеуді уақытша тоқтатып, электролиттік бұзылыстар (магнийді қоса) түзетілуі тиіс және QT ұзаруының кардиальді қауіптері (мысалы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмия) барынша азайтылуы (түзетілуі) тиіс.

Емді қайта бастау QT 500 мсек-тен төмен түскенде, төменгі дозаны пайдалану арқылы жүргізулуі тиіс.

Дабрафенибді қолдануды толық тоқтату емге дейінгі мәнімен салыстырғанда бір уақытта QT > 500 мсек ұзаруы және > 60 мсек ұлғаюы кезінде ұсынылады.

» бөлімімен танысу үшін траметиниб қолдану бойынша нұсқаулықты қараңыз.

Жүктілік және лактация кезеңі

Адамға арналған деректер жоқ. Жануарларда еркегінің репродуктивтік жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлер байқалды. Еркек жынысты пациенттерді қайтымсыз болуы мүмкін сперматогенез бұзылу қаупі туралы хабардар ету керек.

Дабрафенибті жүкті әйелдерде қолдану бойынша сапасы дұрыс бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Жануарларға жүргізілген зерттеулер дабрафенибтің репродуктивтік уыттылығын көрсеткен. Тафинлар ® препаратын жүкті әйелдерге және бала емізетін әйелдерге тағайындауға болмайды. Репродуктивтік жастағы әйелдер ем уақытында және терапияны тоқтатқан соң 4 апта бойына контрацепцияның тиімді заттарын пайдалануы тиіс. Тафинлар ® препараты гормональді контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін, сондықтан контрацепцияның (мысалы, бөгеттік әдістер) альтернативті заттарын пайдалану ұсынылады. Егер Тафинлар ® препараты жүктілік кезінде қабылданса, немесе егер жүктілік Тафинлар ® препаратын қабылдау кезеңінде басталса пациентті ұрық үшін потенциалды қауіп туралы хабардар ету керек.

Әйелдерде емшек сүтімен Тафинлар ® препаратының экскрециялануы туралы деректер жоқ. Алайда емшек еметін сәби үшін қаупі жоқ деуге болмайды, өйткені көптеген дәрілік препараттар емшек сүтіне бөлінеді.

Препаратты анасы үшін қабылдаудың маңыздылығы қаншалықты екенін ескере отырып, баланы емізуді тоқтату туралы немесе Тафинлар ® препаратымен терапияны тоқтату туралы шешім қабылдау керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне Тафинлар ® препаратының әсерін анықтау үшін зерттеулер жүргізілмеген. Тафинлар ® препаратының фармакологиялық қасиеттері қызметтің бұндай түріне қандай да бір теріс әсері жоқтығы туралы куәландырады. Жылдам шешім қабылдауды, арнайы қозғалыс және когнитивтік машықтарды талап етуші қызметтерді орындау қабілетін бағалай отырып, пациенттің жалпы жай-күйін және Тафинлар ® препаратының қолайсыз әсерінің бейінін ескеру керек.

на күдік болғанда Тафинларды ® дереу тоқтату және демеуші емді бастау керек. Одан әрі қарай, пациенттерді бақылауды клиникалық көрінісіне қарай немесе ұлттық токсикологиялық орталық ұсыныстарына сәйкес (мүмкіндігінше) түзету керек. Шығарылу түрі және қаптамасы

Капсулалар, 75 мг.

Балалардың ашып алуынан қорғайтын құрылғысы бар және жарғақшамен қамтылған полипропиленді қақпақпен жабылған, ылғал сіңіргіші бар, тығыздығы жоғары мөлдір емес ақ полиэтиленнен жасалған құтыға 28, 120 капсуладан салынады.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30 0 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Ылғалжұтқышты құтыдан шығармай, түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations), Ұлыбритания

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK

Glaxo Wellcome S.A. Испания

Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейінгі қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ-сы, Луганский к-сі, 96

тел. (727) 258-24-47

факс: (727) 244-26-51

Покажите рекламу только тем, кому действительно интересен ваш товар или услуга. Контекстная реклама позволит гибко определить вашу аудиторию.

Рекламу увидят жители конкретных стран или городов .

Она может быть размещена на определенных разделах сайта – на странице конкретной аннотации к лекарству, на страницах группы лекарств и/или же в статьях на определенную тематику.

Например: производитель салфеток может заказать рекламу так, чтобы она показывалась в статьях, посвященных насморку и борьбе с простудными заболеваниями, на страницах лекарств, которые борются с простудой и только жителям Казахстана и Украины, где вы ведете свои продажи.

Есть вопросы? Телефон рекламного отдела: +7 727 22 55 949

• За запуск рекламной компании - 7000 тг.
• За 1000 показов - 500 тг
• Таргетинг по региону +10%
• Таргетинг по разделам +5%
• Таргетинг конкурентам +5%

Есть вопросы? Ответим! Телефон рекламного отдела: +7 727 22 55 949

Просто укажите ваши контакты мы с вами свяжемся.

Есть вопросы? Телефон рекламного отдела: +7 727 22 55 949