Описание

Тенохоп е инструкция

ТЕНОХОП-E
(TEN HOPE-E)
состав
действующие вещества: 1 таблетка содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабину 200 мг
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индиго (Е 132).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.
Код АТС J05A R03.
Клинические характеристики.
Показания.
Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых (старше 18 лет).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Способ применения и дозы.
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
дозировка
Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку, которые принимают перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовир с комбинированной таблетки (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно давать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.
Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция к эмтрицитабину и тенофовир увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл / мин), а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) еще не оценен. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять препарат, только если потенциальная польза лечения считается преобладает потенциальные риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30 и 49 мл / мин рекомендуется корректировки интервала между приемами препарата. Корректировка дозы не было подтверждено клинически, поэтому этих пациентов следует тщательно наблюдать за клинической реакцией (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).
Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата каждые 48 часов (см. Раздел «Особенности применения»).
Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого снижения дозы.
Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если прием препарата прекращается у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV), следует проводить тщательный мониторинг сттану таких пациентов для выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
способ применения
Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетку можно измельчить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.
Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо продолжить прием препарата в обычном режиме.
Если в течение 1:00 после приема препарата у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.
Побочные реакции.
эмтрицитабин
Со стороны крови: нейтропения, анемия.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Метаболические нарушения: гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны психики: бессонница, аномальные сновидения.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.
Со стороны пищеварительной системы: повышенный уровень аспартата аминотрансферазы (АСТ) и / или повышенный уровень аланина аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожной целюлярная ткани: везикуло высыпания, гнойничковые высыпания, макулопапулезные высыпания, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация), ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: повышенный уровень креатинкиназы.
Общие нарушения: боль, астения.
Тенофовир дизопроксила фумарат
Метаболические нарушения: гипофосфатемия, гипокалиемия, лактат-ацидоз.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны пищеварительного тракта: боли в животе, вздутие живота, метеоризм, панкреатит.
Со стороны пищеварительной системы: повышенный уровень трансаминаз, жировая дегенерация печени, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной целюлярная ткани: сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, мышечная слабость, остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: повышенный уровень креатинина, протеинурия, почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенной несахарный диабет.
Общие нарушения: астения.
Неблагоприятные реакции, указанные выше, могут наблюдаться вследствие проксимальной почечной тубулопатии: остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Если проксимальной почечной тубулопатии нет, то эти явления не считаются причинно связанными с лечением тенофовира дизопроксила фумаратом.
Кроме этого, если эмтрицитабин применялся пациентам детского возраста, частой была анемия и изменение цвета кожи (повышенная пигментация).
Описание выбранных побочных реакций
Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа B или типа C.
Профиль побочных реакций эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ / вирусом гепатита типа B или ВИЧ / вирусом гепатита типа С, был аналогичным по тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако в этой популяции пациентов повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдались более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме у ВИЧ-пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб) ( см. раздел «Особенности применения»).
Синдром иммунной реактивации.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены (см. Раздел «Особенности применения»).
Остеонекроз.
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска - развитое ВИЧ-заболевания или длительное воздействие комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность.
Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»).
Взаимодействие с дидоназином.
Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению на 40-60% действия, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.
Лактат-ацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенераиею.
О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозидов нужно прекратить в случае симптоматической гепатомегалии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста.
Действие препарата не изучалась у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью.
Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Обострение гепатита после прекращения лечения.
После прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией HBV возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
Передозировки.
Если произошло передозировки, за пациентом нужно наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), в случае необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность.
Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормления грудью.
Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в молоке человека. Недостаточно информации о последствиях действия эмтрицитабину и тенофовир на новорожденных / младенцев. Поэтому не следует применять в период кормления грудью.
Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.
Дети.
Не рекомендуется применять Тенохоп-Е пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.
Особенности применения.
Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует назначать одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина.
Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции к диданозину, что повышает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные, случаи панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования 250 мг диданозина, что вводится вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях.
Тройная нуклеозидные терапия.
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близка структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие проблемы могут наблюдаться, если Тенохоп-Э применяют с третьим нуклеозидными аналогом.
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, которые получают Тенохоп-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а значит, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, повязкам связанными с ВИЧ.
Передача ВИЧ.
Пациентов нужно информировать об отсутствии доказательств того, что антиретровирусное лечение, в том числе препаратом Тенохоп-Е, предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или через кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Почечные нарушения.
Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).
Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения и наблюдения за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца. Относительно пациентов с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении Адефовир дипивоксилу, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин), включая пациентов на гемодиализе.
Безопасность применения тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин, которые получали тенофовир дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза выше экспозицию к тенофовир и испытывали ухудшение функции почек (см. раздел «Фармакокинентика»). Поэтому, нужна тщательная оценка соотношения пользы-риска, если препарат применяется пациентам с клиренсом креатинина <60 мл / мин, и тщательный контроль функции почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, получающих препарат с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Тенохоп-Е не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и « Фармакокинетика »).
Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин у любого пациента, который получает препарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение одной недели. включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость прекращения лечения пациентов с клиренсом креатинина, уменьшенным до <50 мл / мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, уменьшенным до <1 мг / дл (0,32 ммоль / л).
Следует избегать применения Тенохоп-Э с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1. Следует избегать применения препарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-1, имеют мутацию K65R (см. Раздел «Фармакологические»).
Влияние на кости.
В ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Ифавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обоих экспериментальных группах наблюдали незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоночника и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными значениями были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат до 144 недель. Уменьшение минеральной плотности кости бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния кости от нормы.
Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C.
Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных неблагоприятных реакций со стороны печени.
Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ относительно оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типа B (HBV).
В случае сопутствующей антивирусной терапии в связи с гепатитом B или C необходимо также обращаться в соответствующие инструкции по применению этих лекарственных средств.
Безопасность и эффективность препарата не была установлена. по лечению хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. Раздел «Фамакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.
Прекращение лечения пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. Пациенты, которые имеют сопутствующее инфицирования ВИЧ и HBV и которые прекращают прием Тенохопу-Е, должно быть установлено тщательное наблюдение путем как клинического, так и дальнейшего лабораторного исследования крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.
Болезни печени.
Безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, которые существовали ранее. Фармакокинетика препарата у пациентов с заболеваниями печени не исследовались. Фармакокинетика тенофовир изучена у пациентов с заболеваниями печени, для этих пациентов нет необходимости корректировать дозу. Несмотря на минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабину, представляется маловероятным, что пациенты с печеночным нарушения будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, то в отношении таких пациентов следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.
Лактат-ацидоз.
О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактат-ацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактат-ацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.
Следует быть осторожным при применении аналогов нуклеозида любом пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск.
Пациенты с повышенным риском следует тщательно наблюдать.
Липодистрофия.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполные. Было выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофии и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и со связанными с препаратом факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения, и с повьязанимимы с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако результаты 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии при применении тенофовир дизопроксила фумарата был меньше, чем при приеме ставудина, если он применялся вместе с ламивудином и Эфавиренц .
Нарушение митохондриальной функции.
Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и / или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может вызвать серьезные клинические состояния или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ренит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.
Остеонекроз.
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза чаще наблюдались у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.
Пациенты пожилого возраста.
Действие препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась. Пациенты пожилого возраста чаще имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста препаратом.
Тенохоп-Е содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния на способность управления автомобилем или работе с механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовир дизопроксила фумаратом сообщалось о головокружении.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, были определены с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с Тенохоп-Е. Исследование взаимодействия были проведены только с участием взрослых.
Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабину и тенофовир не претерпела влияния, если эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат принимались вместе, по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно.
Исследования in vitro и клинической фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450 с участием эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.
Одновременное применение не рекомендуется: Из-за сходства с эмтрицитабином, Тенохоп-Е не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. Раздел «Особенности применения»).
Как фиксированную комбинацию, препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат.
Препарат не следует принимать одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозину не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и Таблицу 1).
Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции (например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабину и / или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за этот путь вывода.
Применение препарата следует избегать с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, например с аминогликозидами, амфотерицином В, Фоскарнет, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами.
Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин НЕ ингибировал метаболизм, опосредованный любой из таких лизоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин НЕ ингибировал фермент, отвечающий за глюкуронизацию.
Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовир дизопроксила фумарат. Одновременное применение ламивудина, индинавира, эфавиренца, Нельфинавир или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, Адефовир, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимат / этинилэстрадиола с тенофовир дизопроксила фумаратом не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение .
Тенохоп-Е. Одновременное применение такролиму с препаратом приводило в итоге к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, является специфической к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фософрилюватися при сочетании в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК цепи.
Как эмтрицитабин, так и тенофовир дифосфат является слабым ингибитором полимеразы ДНК млекопитающих, и нет свидетельств их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.
Антивирусная активность in vitro. Синергическое антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабину и тенофовир in vitro. Дополнение к синергических эффектов наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.
Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и в некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V / I мутаций при эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Не было обнаружено других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовир. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V / I были кросс-резистентными к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир, зальцитабина и зидовудина. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим средствам и к ламивудина, емтрицибину и тенофовир. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать тенофовир дизопроксила фумарата.
Пациенты с ВИЧ-1, в которых были обнаружены три или больше мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations - TAMs), включающих мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовир дизопроксила фумарата.
Фармакокинетика.
Всасывания. После приема эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовир дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабину и тенофовир наблюдаются в сыворотке крови в пределах от 0,5 до 3:00 после введения натощак. Прием препарата с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовир и увеличение значения AUC и Cmax тенофовир примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата с пищей.
Распределение. После приема эмтрицитабину или тенофовир дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабину с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг / мл. Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы или с белком сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.
Метаболизм. Метаболизм эмтрицитабину ограничен. Метаболизм эмтрицитабину включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир НЕ ингибувалы in vitro метаболизм препарата, опосередковувався любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин НЕ ингибировал уридин-5-дифосфоглукуронил трансферазу - фермент, отвечающий за глюкуронизацию.
Вывод. Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (примерно 86%) и фекалиях (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабину определялось в моче трех метаболиты. Системный клиренс эмтрицитабину в среднем 307 мл / мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабину составляет примерно 10:00.
Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс был оценен в примерно 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь период полувыведения тенофовир составляет примерно 12-18 часов.
Возраст. Фармакокинетические исследования эмтрицитабину или тенофовир с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.
Пол. Фармакокинетика эмтрицитабину и тенофовир у пациентов мужского и женского пола похожа.
Этническое происхождение. Нет клинических важной фармакокинетического разницы для эмтрицитабину в связи с этнической группой. Фармакокинетика тенофовир ни была специально изучена в различных этнических группах.
Дети. В целом, фармакокинетика эмтрицитабину у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобная той, что наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (до 18 лет) не проводились.
Почечная недостаточность. Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабину и тенофовир у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного введения отдельных препаратов или в составе комбинации. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения одноразовых доз эмтрицитабину 200 мг или тенофовир дизопроксила 245 мг не инфицированным ВИЧ-пациентов с различными степенями почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl> 80 мл / мин; незначительные нарушения при CrCl = 50-79 мл / мин; умеренные нарушения при CrCl = 30-49 мл / мин и тяжелые нарушения при CrCl = 10-29 мл / мин).
Средняя (% CV - коэффициент корреляции) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась от 12 (25%) мкг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг • ч / мл, 25 (23%) мкг • ч / мл и 34 (6%) мкг • ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Средняя (% CV) экспозиция к тенофовир увеличивалась от 2185 (12%) мкг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) мкг • ч / мл, 6009 (42%) мкг • ч / мл и 15 985 (45%) мкг • ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, в больших пиковых концентраций в плазме крови и более низких уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease - ESRD), которые нуждаются в гемодиализе, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг • ч / мл эмтрицитабину и в течение 48 часов до 42 857 (29 %) нг • ч / мл тенофовир.
Рекомендуется изменить интервал между приемами препарата пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Препарат не приемлем для пациентов с CrCl <30 мл / мин или для тех, кто находится на гемодиализе. (См. Раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостатнисю не исследовались. Однако. маловероятно, чтобы была необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика эмтрицитабину не исследована у пациентов, не инфицированы вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабину в инфицированных HBV пациентов была аналогичной фармакокинетики у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Доза 245 мг тенофовир дизопроксила применялась не инфицирован ВИЧ-пациентов с различными степенями нарушения функции печени, определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений по сравнению с 289 (46,0% ) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у пациентов с умеренными заболеваниями печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, капсулоподобной формы, с надписью «L 24» с одной стороны, и гладкие с другой.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.