Кселода инструкция по применению, цена, отзывы - Медикаменты, лекарства - Медицинский портал - клиники, медикаменты, врачи, отзывы

Кселода – цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин – лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое действие только на ткани опухоли, в том время, как влияние на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме препарата Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме – 21,4, в здоровых тканях и плазме – 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит в основном в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ – 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозы, с калом – около 2,6%. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57% принятой дозы), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита препарата Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению:
Препарат Кселода применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода назначают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения:
Таблетки Кселода принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Продолжительность терапии и схему приема препарата Кселода определяет врач.
В монотерапии, как правило, назначают прием суточной дозы капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, следует отменить препарат Кселода.
Расчет дозы капецитабина по площади тела :

2500 мг/квадратный метр в сутки

Количество таблеток Кселода на 1 прием

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии :
Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.

Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом :
Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить – продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность :
Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x109/л или тромбоцитов менее 100x109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.
Гепатотоксичность :
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.
При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.
Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Побочные действия:
При применении препарата Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие таких побочных действий: стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания :
Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе. Кселода не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Препарат Кселода не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Кселода следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста.

Беременность :
Препарат Кселода является потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование препарата Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема препарата Кселода.
Не следует кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Кселода не назначают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приема данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Кселода при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка :
При передозировке препарата Кселода у пациентов возможно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения:
Препарат Кселода следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препарата Кселода – 3 года.

Форма выпуска:
Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Состав :
1 таблетка препарата Кселода 150 содержит:
Капецитабина – 150 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

1 таблетка препарата Кселода 500 содержит:
Капецитабина – 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

Кселода табл

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза.

Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5‘-ДФУР (5‘-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5‘-дезокси-5-фторцитидин (5‘-ДФЦТ) и 5‘-дезокси-5-фторуридин (5‘-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5‘-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5‘-ДФЦТ, 5‘-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно.

Капецитабин, 5‘-ДФЦТ, 5‘-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5‘-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5‘-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2.

Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

T1/2 капецитабина, 5‘-ДФЦТ, 5‘-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5‘-ДФЦТ и 5‘-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер. Выводится с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5‘-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит.

Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5‘-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5‘-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Возраст не влияет на фармакокинетику 5‘-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

адъювантная терапия рака толстой кишки;

терапия первой линии метастатического колоректального рака;

терапия первой линии распространенного рака желудка.

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования При проведении монотерапии препарат Кселода назначают в дозе 2500 мг/м2/сут (по 1250 мг/м2 2 раза/сут, утром и вечером) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.

При комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду назначают по 1250 мг/м2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

При комбинированной терапии с цисплатином Кселоду назначают по 1000 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды следует прекратить.

После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом Коррекцию дозы Кселоды и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы.

Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином. Гематологическая токсичность.

Терапию Кселодой можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (например, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 х 109/л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м2 у больных с нейтропенией < 5 х 109/л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°С). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 х 109/л или тромбоцитов <100 х 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом. Реакции гиперчувствительности.

При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 мм рт.ст. бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина. Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы. Гепатотоксичность.

Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной.

При монотерапии Кселодой или комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом могут применяться дозы 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела. Комбинации с цисплатином Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению. Коррекция дозы при гематологической токсичности Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1 х 109/л и количество тромбоцитов больше 100 х 109/л.

В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды и цисплатина необходимо снизить.

Кселоды при негематологической токсичности

Рекомендации по коррекции дозы Кселоды относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов.

Например, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием Кселоды необходимо немедленно прервать или прекратить.

Пропущенные дозы Кселоды во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды следует прекратить. Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта. Если после первого лечебного цикла КК < 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации. При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.

Тошнота или рвота

В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м2.

Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой.

Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой. Коррекция дозы в особых случаях У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался. У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента.

Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. У пациентов старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза/сут). Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, повышенная сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечные кровотечения; в единичных случаях - печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Со стороны лабораторных показателей: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Cо стороны организма в целом: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, заторможенность, боли в спине; менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.

установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;

одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);

почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);

период лактации (грудного вскармливания);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;

повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 лет.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе "Режим дозирования", отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4-5 дней. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии.

При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных.

У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.

У пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2).

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением.

Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение: проводят симптоматическую терапию.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения.

Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами. Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.

У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5‘-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5‘-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина. При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года (флаконы), 3 года (блистеры). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.

Ключевые фразы Кселода купить Кселода подробная иформация Кселода инструкция Кселода