ФАРМАТЕКА » Левосимендан – новый препарат для лечения сердечной недостаточности

Ю.Б. Белоусов, Ерофеева С.Б.

Левосимендан - новый препарат для лечения сердечной недостаточности
Обзор посвящен левосимендану - первому препарату из нового класса инотропных средств - сенситизаторов кальция, который был одобрен для недлительного лечения сердечной недостаточности при инфаркте миокарда более чем в 30 странах, включая Россию. Описаны фармакодинамические и фармакокинетические свойства препарата и основные клинические исследования, в которых было показано, что под влиянием левосимедана улучшаются гемодинамические параметры, снижается риск смерти и прогрессирования заболевания у пациентов с острой сердечной недостаточностью и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

Читать статью в
"Библиотеке Врача"

1. Thackray S, Easthaugh J, Cleland JGF. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:515–29.
   
2. Carmen A Innes, Antonia О Wagstaff. Levosimendan. A Review of its Use in the Management of Acute Decompensated Heart Failure. Drugs 2003;63:2651–71.
   
3. Figgitt, et al. Levosimendan: New Drug Profile. Drugs 2001;61(5).
   
4. NieminenM, Kersten JR, Pagel PS, Warltier DC. Levosemendan, a new positivi inotropic drug, decreases myocardial ifarct size via activation of K channels. Anest Analg 2000;90:5–11.
   
5. Haikala H, Nissinen EJ. Cardiovasc Pharmacol 1995:25:794–801.
   
6. Garrat C, Sarapohja T, Wesby-Van Swaay E. Randomized multicenter evaluation of intervenous levosemendan efficacy versus placebo in short term treatment of decompencated CHF Orion Pharma, 2003.
   
7. Cuffe MS, Callif RM, et al. JAMA 2002;287:1541–7.
   
8. Nainggolan L. CASINO results: should docs gamble on Levosimendan. www.theHeart.org.
   
9. Follath F, Cleland JG, et al. The LIDO study. Lancet 2002;360:196–202.
   
10. Nieminen MS, Sandell EP. A multicenter dose-finding study on the effects of continiuous infusion of Levosimendan on cardiac output in patients with HF. Orion Pharma 1998 October.
    
11. Moiseyev VS, et al Safety and efficacy of a novel calcium sencitezer, Levosimendan,in patients with LVF due to an acute myocardial infarction. RUSSLAN Eur Heart J 2002;23:1422–32.
    
12. Моисеев В.С. Острая сердечная недостаточность. 2004.
    
13. Haikala H, Pollesello P. Calcium sensitivity enhancers. Drugs 2000;3:1199–205.
    
14. Sundberg S, Lehtonen L. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:793–99.
    
15. Antilia S, Lehtonen L. 1997 August. Orion Pharma.
    
16. Kivikko M. Lehtonen L. Circulation 2003;107:81–86.
    
17. Antilia S, Kivikko M. Report 2000, Orion Pharma.
    
18. Nieminen MS, Antilia S. Lilleberg Eur Heart J 1998:19:660–68.
    
19. NieminenM, Sundberg S. J Cardiovasc Pharmacol 1995: 6:57–62.
    
20. Further Evidence for the Cardiac Troponin C Mediated Calcium Sensitization by Levosimendan: Structure-response and Binding Analysis with Analogs of Levosimendan. Orion Pharma.
    

Симдакс инструкция по применению, цена, отзывы - Медикаменты, лекарства - Медицинский портал - клиники, медикаменты, врачи, отзывы

Симдакс - кардиотоническое средство. Повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе. Левосимендан повышает силу сердечных сокращений, но не влияет на расслабление желудочков. Оказывает вазодилатирующее действие на артерии (включая коронарные) и вены. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ 3 in vitro.
Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку.
Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.
Левосимендан увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного повышения потребления миокардом кислорода. Левосимендан значительно снижает циркулирующий уровень эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности.
Вызывает дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема, а также дозозависимое снижение давления в легочно-капиллярной сети, снижение среднего АД и ОППС.
Положительное влияние на сердечный выброс и давление в легочных капиллярах сохраняется как минимум в течение 24 ч после прекращения инфузии.
Влияние на АД, как правило, продолжается 3-4 дня. При применении в терапевтических дозах образуется один фармакологически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7-9 дней после прекращения 24 ч инфузии.
Фармакокинетика
В диапазоне терапевтических доз 50-200 мкг/кг/мин характеризуется линейной фармакокинетикой.
Cmax левосимендана в плазме крови достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. Vd составляет около 0.2 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 97-98%. Связывание с белками активного метаболита составляет 40%.
Левосимендан практически полностью метаболизируется.
Первичный метаболизм левосимендана осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введеной дозы метаболизируется в тонкой кишке путем восстановления до аминофенилпиридазинона, который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита. Степень ацетилирования генетически детерминирована.
В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать CYP2D6.
Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, T1/2 около 1 ч. Выводится практически полностью в виде метаболитов: с мочой - 54%, с калом - 44%. Менее 0.05% выводится с мочой в неизмененном виде.
T1/2 метаболитов составляет около 75-80 ч.
При легкой степени печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедлено.

Показания к применению:
Препарат применяется при острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (для кратковременной терапии при неэффективности стандартной терапии и необходимости поддержания сократительной функции миокарда).

Способ применения:
Симдакс предназначен для применения только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для мониторинга и медицинским персоналом с опытом работы с кардиотоническими лекарственными средствами.
Доза и длительность терапии устанавливаются индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Вводят путем в/в инфузии.

Побочные действия:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: значительное снижение АД, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.
Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гематокрита, гипокалиемия.

Противопоказания :
Противопоказаниями к применению препарата Симдакс являются: механическая обструкция, препятствующая заполнению желудочков или выбросу крови из желудочков; тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; артериальная гипотензия; тахикардия; трепетание-мерцание желудочков в анамнезе; неконтролируемая гипокалиемия; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к левосимендану.

Беременность :
Клинический опыт применения левосимендана при беременности отсутствует. Применение Симдакса возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на репродукцию.
Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молокам. Пациентка должна отказаться от грудного вскармливания на период 14 дней после инфузии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Выведение метаболита левосимедана из организма изучено недостаточно, поэтому лекарственное взаимодействие, связанное с этим процессом предсказать трудно; считается, что существует риск более выраженного и длительного влияния на ЧСС. При одновременном применении Симдакса с изосорбида мононитратом имеется риск усиления гипотензивного эффекта.

Передозировка
Симптомы передозировки препаратом Симдакс: выраженное снижение АД и тахикардия, увеличение содержания в крови активного метаболита, возможно удлинение интервала QT.
Лечение: при выраженном снижении АД возможно применение вазопрессорных средств: допамин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрин (адреналин) после операций на сердце.
Резкое снижение давления заполнения желудочков сердца может ограничить эффект левосимендана; с целью восстановления давления показано парентеральное введение жидкости.
Необходимо проводить постоянный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивное мониторирование показателей гемодинамики.

Условия хранения:
Хранить при температуре от 2° до 8°С Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска:
Симдакс - концентрат для приготовления раствора для инфузий 2,5 мг/мл. По 5 или 10 мл во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I (Евр.Ф) с резиновой пробкой, покрытой фторполимерной пленкой и алюминиевым колпачком под обкатку с отрывающейся крышечкой. По 1,4 или 10 флаконов в картонной пачке с инструкцией по применению.

Состав :
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий Симдакс содержит Активное вещество: левосимендан 2,5 мг;
Вспомогательные вещества: повидон для парентерального введения, кислота лимонная б/в для парентерального введения, этанол б/в.

Дополнительно :
С особой осторожностью применять при острой сердечной недостаточности, обусловленной внекардиальными причинами; при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности после хирургической операции; тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию.
С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, сопутствующей анемией, фибрилляцией предсердий, у пациентов с существующей ишемией миокарда, удлинением интервала QT различного генеза или при одновременном назначении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (только под тщательным контролем ЭКГ).
Данные о безопасности и эффективности применения левосимендана отсутствуют при следующих заболеваниях: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв, перфорация миокарда, гемотампонада сердца, инфаркт правого желудочка и потенциально угрожающая жизни аритмия длительностью 3 и более месяцев.
Во время лечения следует постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за динамикой симптомов сердечной недостаточности, для этого рекомендуются инвазивные методы контроля гемодинамики.
Неинвазивный мониторинг рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до стабилизации гемодинамики. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.
У пациентов с нарушениями функции печени и почек может привести к повышению концентрации метаболитов, в результате возможно более интенсивное и длительное действие на ЧСС.
Перед началом применения левосимендана следует скорректировать гипокалиемию, гиповолемию. В период лечения следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Если наблюдаются резкие колебания АД или ЧСС, то следует уменьшить скорость введения или отменить инфузию.
У пациентов с тяжелыми нарушениями деятельности сердца левосимендан следует применять под постоянным контролем сердечного выброса и давления наполнения.
Перед применением левосимендана следует купировать аритмию и стабилизировать клиническое состояние пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардией, не связанной с реперфузией или угрожающими жизни формами аритмии. После прекращения лечения синдрома отмены не наблюдается.

СИМДАКС - инструкция по применению, описание препарата, аннотация

Вспомогательные вещества: повидон, лимонная кислота безводная, этанол безводный.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.
10 мл - флаконы (4) - пачки картонные.
10 мл - флаконы (10) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Кардиотоническое средство. Повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе. Левосимендан повышает силу сердечных сокращений, но не влияет на расслабление желудочков. Оказывает вазодилатирующее действие на артерии (включая коронарные) и вены. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ 3 in vitro.

Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку.

Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Левосимендан увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного повышения потребления миокардом кислорода. Левосимендан значительно снижает циркулирующий уровень эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности.

Вызывает дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема, а также дозозависимое снижение давления в легочно-капиллярной сети, снижение среднего АД и ОППС.

Положительное влияние на сердечный выброс и давление в легочных капиллярах сохраняется как минимум в течение 24 ч после прекращения инфузии.

Влияние на АД, как правило, продолжается 3-4 дня. При применении в терапевтических дозах образуется один фармакологически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7-9 дней после прекращения 24 ч инфузии.

В диапазоне терапевтических доз 50-200 мкг/кг/мин характеризуется линейной фармакокинетикой.

C_max левосимендана в плазме крови достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. V_d составляет около 0.2 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 97-98%. Связывание с белками активного метаболита составляет 40%.

Левосимендан практически полностью метаболизируется.

Первичный метаболизм левосимендана осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введеной дозы метаболизируется в тонкой кишке путем восстановления до аминофенилпиридазинона, который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита. Степень ацетилирования генетически детерминирована.

В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать CYP2D6.

Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, T_1/2 около 1 ч. Выводится практически полностью в виде метаболитов: с мочой - 54%, с калом - 44%. Менее 0.05% выводится с мочой в неизмененном виде.

T_1/2 метаболитов составляет около 75-80 ч.

Выведение активного метаболита не изучено.

При легкой степени печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедлено.

Острая декомпенсация тяжелой хронической сердечной недостаточности (для кратковременной терапии при неэффективности стандартной терапии и необходимости поддержания сократительной функции миокарда).

Предназначен для применения только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для мониторинга и медицинским персоналом с опытом работы с кардиотоническими лекарственными средствами.

Доза и длительность терапии устанавливаются индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Вводят путем в/в инфузии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: значительное снижение АД, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гематокрита, гипокалиемия.

Механическая обструкция, препятствующая заполнению желудочков или выбросу крови из желудочков; тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; артериальная гипотензия; тахикардия; трепетание-мерцание желудочков в анамнезе; неконтролируемая гипокалиемия; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к левосимендану.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Клинический опыт применения левосимендана при беременности отсутствует. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на репродукцию.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молокам. Пациентка должна отказаться от грудного вскармливания на период 14 дней после инфузии.

С особой осторожностью применять при острой сердечной недостаточности, обусловленной внекардиальными причинами; при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности после хирургической операции; тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, сопутствующей анемией, фибрилляцией предсердий, у пациентов с существующей ишемией миокарда, удлинением интервала QT различного генеза или при одновременном назначении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (только под тщательным контролем ЭКГ).

Данные о безопасности и эффективности применения левосимендана отсутствуют при следующих заболеваниях: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв, перфорация миокарда, гемотампонада сердца, инфаркт правого желудочка и потенциально угрожающая жизни аритмия длительностью 3 и более месяцев.

Во время лечения следует постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за динамикой симптомов сердечной недостаточности, для этого рекомендуются инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный мониторинг рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до стабилизации гемодинамики. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек может привести к повышению концентрации метаболитов, в результате возможно более интенсивное и длительное действие на ЧСС.

Перед началом применения левосимендана следует скорректировать гипокалиемию, гиповолемию. В период лечения следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Если наблюдаются резкие колебания АД или ЧСС, то следует уменьшить скорость введения или отменить инфузию.

У пациентов с тяжелыми нарушениями деятельности сердца левосимендан следует применять под постоянным контролем сердечного выброса и давления наполнения.

Перед применением левосимендана следует купировать аритмию и стабилизировать клиническое состояние пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардией, не связанной с реперфузией или угрожающими жизни формами аритмии.

После прекращения лечения синдрома отмены не наблюдается.

Выведение метаболита левосимедана из организма изучено недостаточно, поэтому лекарственное взаимодействие, связанное с этим процессом предсказать трудно; считается, что существует риск более выраженного и длительного влияния на ЧСС.

При одновременном применении с изосорбида мононитратом имеется риск усиления гипотензивного эффекта.

Левосимендан (Симдакс) инструкция к применению (аналоги, использование для собак и кошек)

Краткая характеристика фармакологического средства "Левосимендан"

• Название препарата - левосимендан
• Название препарата на латыни Levosimendanum (род. Levosimendani)
• Брутто-формула: C14H12N6O
• Фармакологическая группа - негликозидные кардиотонические препараты
• Синонимы: Симдакс
• Где приобрести: медицинские аптеки

Синдром острой сердечной недостаточности (ОСН) определяется как постепенное или быстрое обострение клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности (СН), требующий срочного терапевтического вмешательста. Это патологическое состояние довольно распространенно у пожилых людей (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии), собак (кардиомиопатии, приобретенные пороки сердца) и кошек (кардиомиопатии). Частота госпитализаций относительно острой сердечной недостаточности продолжает увеличиваться с каждым годом и это касается как гуманной, так и ветеринарной медицины.

Синдром сердечной недостаточности является гетерогенным, охватывает весь спектр пациентов, у которых симптомы могут быть представлены преимущественно в виде застойной ОСН или, в более поздних стадиях заболевания, - низким сердечным выбросом.

За последнее десятилетие отмечается повышенный интерес ученых к синдрому ОСН, поскольку необходимо раннее терапевтическое вмешательство для стабилизации пациента и улучшения симптоматики.

При этом необходимо:

• восстановить оксигенацию и перфузию внутренних органов
• избежать или ограничить повреждение сердца, почек и других органов
• инициировать долгосрочные методы лечения, которые помогут улучшить выживаемость и качество жизни

К сожалению, отсутствие достаточных знаний о причинах ОСН, не позволяет разработать высокоэффективные методы специфического лечения и улучшить выживаемость таких пациентов. Острая сердечная недостаточность продолжает оставаться прогностически неблагоприятной патологией. Это относитмя для синдрома ОСН с низким сердечным выбросом, где низкое систолическое кровяное давление в момент первичного приема является независимым предиктором кардиальной смерти.

Сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или низким систолическим артериальным давлением, как правило, характеризуется более низкой фракцией выброса миокарда левого желудочка и частыми признаками нарушения перфузии внутренних органов, чем у лиц с артериальной гипертензией. У таких пациентов часто выявляют гипонатриемию, сниженную периферическую температуру тела, почечную недостаточность и симптомы коллапса. Данному контингенту больных людей и мелких домашних животных (в частности собак и кошек) требуются инотропы из-за отсутствия альтернативного терапевтического варианта. Данные пациенты с острой сердечной недостаточностью имеют самый высокий показатель смертности в стационаре. Обычные инотропы или инодилататоры, такие как бета-адренергические агонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) коррегируют давление наполнения и повышают сердечный выброс, улучшают гемодинамику и симптоматику сердечной недостаточности. Однако, показатели выживаемости таких пациентов остаются низкими. Инотропы и инодилататоры оказывают положительное инотропное действие в первую очередь за счет увеличения циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и внутриклеточной концентрации кальция в кардиомиоцитах, но при тяжелой сердечной недостаточности их использование может быть ограничено увеличением частоты сердечных сокращений, аритмиями, а также уменьшения эффекта их применения из-за феномена бета-адренергической десенсибилизации (длительный прием соответствующих лекарственных препаратов нивелирует их терапевтический эффект).

Существуют перспективные научные разработки относительно лечения людей и мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью. К таким методам фармакотерапии относят применение левосимендана. наиболее изученным сенситизатором кальция, используемый в ряде стран для лечения острой декомпенсации СН, который имеет как инотропный, так и сосудорасширяющий эффект. Левосимендан отличается от классических инодилататоров его способностью улучшить сократительную эффективность миокарда без существенного увеличения потребности его в кислороде, положительного влияния его на коронарный кровоток и отсутствие у него отрицательного луситропного эффекта (скорость релаксации миокарда). Несколько исследований показали значительное преимущество в улучшение фракции выброса и клинических результатов использования левосимендана у пациентов с острой сердечной недостаточностью.

Химическое название препарата - [(R) - [[4- (1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] гидразон] пропандинитрила]. Симдакс представляет собой левовращающий изомер рацемического симендана, производного пиридазинонового-динитрила. Симендан представляет собой рацемическое соединение из 2 энантиомеров: декстросимендана и левозимендана.

Левосимендан принадлежит к так называемой группе "кальциевых сенсибилизаторов" ("сенситизаторы ионов кальция"), которые включают в себя несколько других веществ, которые обладают способностью увеличивать чувствительность миофиламентов по отношению к ионам кальция, что приводит к увеличению сократимости миокарда без увеличения концентрации внутриклеточного цАМФ или внутриклеточной концентрации кальция, что, возможно, связано с некоторыми фосфодиэстеразоингибирующими эффектами. Данная концепция терапии, как представляется на современном этапе развития гуманной и ветеринарной кардиологии, связана с наименьшим количеством побочных эффектов, снижением проаритмогенного потенциала, а также благоприятно влияет на потребление кислорода миокардом по сравнению с традиционными инотропами или инодилататорами.

Левосимендан осуществляет кальций-зависимое связывание с N-концевым доменом сердечного тропонина C, который обладает более высоким сродством при высоких концентрациях кальция и с более низкой аффинностью при низкой концентарции кальция. Благодаря стабилизации комплекса кальций-сердечный тропонин С, левосимендан ингибирует эффект тропонина I и увеличивает скорость ассоциации кросс-моста комплекса актин-миозин. Этот положительный инотропный эффект достигается без увеличения внутриклеточной концентрации кальция или значительного увеличения потребности миокарда в кислороде.

Благотворное терапевтическое влияние левосимендана на симптоматику острой сердечной недостаточности также связано с его сосудорасширяющим эффектом на системное артериальное, коронарное, легочное, почечное, кишечное, церебральное кровообращение. Также симдакс улучшает системное венозное кровообращение, в частности в портальной вене. Сосудорасширяющий эффект левосимендана опосредуется аденозинтрифосфатом, воздействуя на калиевые и кальциевые каналы мышечных клеток стенки сосудов. Гиперполяризация мембраны, индуцированная открытием калиевых каналов блокирует вход кальция и активизирует обмен натрия-кальция, что приводит к снижению концентрации внутриклеточного кальция и вызывает расширение сосудов.

Левосимендан имеет период полураспада около 1,3 часа. Препарат метаболизируется в печени и имеет 2 активных метаболита, OR-1855 и OR-1896, с длительным периодом полураспада, который составляет 75-78 часов. Данные метаболиты выводятся из организма почками и увеличивают продолжительность гемодинамических эффектов исходного фармакологического лекарственного средства. Этот длительный период полураспада указанных метаболитов левосимендана заметно возрастает у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной болезни.

Несколько клинических испытаний показали положительный эффект левозимендана на краткосрочные гемодинамические и клинические признаки у больных пациентов с ОСН. Сердечный выброс от применения препарата (24-часовая инфузия пациентам с III-IV ФК СН) увеличивается в среднем на 40%, а давление заклинивания легочных капилляров снижается на 30%. Инфузия левосимендана, по сравнению с добутамином, характеризовалась более высокими показателями терапевтической эффективности. Интересный факт, что применение бета-блокаторов усиливает гемодинамические эффекты левосимендана, однако уменьшает гемодинамические эффекты добутамина. Левосимендан достоверно снижает смертность у пациентов с острой сердечной недостаточностью, по сравнению с использованием в качестве инотропа добутамина.

Важно отметить, что инодилататорные эффекты левосимендана сохраняются при одновременном применении бета-блокаторов. Левозимендан значительно улучшает клиническую симатоматику у людей, собак и кошек с острой сердечной недостаточностью.

У пациентов с декомпенсированной СН, ожидающих трансплантацию сердца, левосимендан улучшает функцию почек в течение 3-х месяцев использования фармакологического препарата.

Левосимендан улучшает коронарное кровообращение, уменьшает потребление кислорода миокардом, улучшает перфузию ишемимизированного миокарда. Данный эффект был доказан у клинически здоровых животных и людей, но позже данные свойства препарата были подтверждены и у пациентов, больных застойной сердечной недостаточностью, а также у людей, больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка.

У пациентов, перенесших плановое аортокоронарное шунтирование (АКШ), левозимендан увеличивает сердечный выброс и ударный объем сердца и уменьшает системное сосудистое сопротивление без увеличения потребления кислорода миокардом или особого повышения использования миокардом питательных субстратов.

При доклинических исследованиях у животных и человека, левозимендан улучшает диастолическую функцию миокарда левого желудочка, а его инотропный эффект связан с увеличением скорости релаксации и уменьшения времени релаксации миокарда левого желудочка, тем самым улучшая сердечную диастолическую функцию.

У тяжелых пациентов с сердечной недостаточностью с ограниченным наполнением левого желудочка левозимендан улучшал как систолическую и диастолическую функции наполнения левого желудочка, повышал ударный объем и сердечный выброс при одновременном уменьшении давления заклинивания в легочных капиллярах.

Использование новых препаратов у пациентов с редкими заболеваниями, всегда связано с определенными трудностями. Имеются немногочисленные клинические наблюдения относительно применения левозимендана у пациентов с перипартальной кардиомиопатией. Острая сердечная недостаточность является опасным для жизни патологическим состоянием, которое в очень редких случаях развивается во время или после родов. В указанных клинических отчетах, показана высокая эффективность левозимендана в отношении улучшения работы сердца, что было связано как с улучшением симптоматики ОСН, так положительной дианамикой гемодинамических и эхокардиографических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функуцию левого желудочка. Симдакс вызывал устойчивое увеличение сердечного выброса, ударного объема левого желудочка и соответственно ускоряло восстановление пациентов с перипартальной кардиомиопатией.

Левосимендан также используется для восстановления нарушенной функции левого желудочка у пациентов после кардиологических оперативных вмешательств и у пациентов, у которых развился кардиогенный шок после трансплантации сердца. У больных с острым респираторным дистресс-синдромом, легочной гипертензией и правожелудочковой сердечной дисфункцией эффективность левомисендана оказалась не высокой. При септическом шоке применение левозимендана оказалось вполне оправданным, у больных пациентов на фоне использования препарата происходило снижение среднего давления в легочной артерии, индекса сосудистого сопротивления в легочных сосудах и конечно-систолического объема правого желудочка, увеличение сердечного выброса, фракции выброса правого желудочка и сатурации смешанной венозной крови кислородом.

Лечение с помощью левосимендана обычно начинается с 10-минутной болюсной нагрузки от 3 до 6 мкг/кг с последующей 24-часовой непрерывной инфузией со скоростью от 0,05 до 0,2 мкг/кг массы тела в минуту. Если у пациента есть гипотензия, следует либо пропустить нагрузочную дозу, либо использовать комбинированную терапию с норадреналином в низких дозах. Если есть признаки объемной перегрузки, необходимо осторожное введение жидкости и надлежащий контроль за основными физиологическими функциями организма. Большинство пациентов показывают улучшение гемодинамических показателей в течение следующих 24 часов, предвестником которых, как правило, является заметное увеличение диуреза. Данный мочегонный эффект часто является причиной дисбаланса электролитов, который может стать причиной возникноевения аритмий. Использование магния и препаратов калия профилактирует развитие гипокалиемии и аритмического синдрома. Однако, использование препаратов калия и магния противопоказано при развитии почечной недостаточности.

Как мощный вазодилататор левозимендан может проявлять грозные побочные эффекты. Хотя данный препарат оказывает незначительное влияние на потребность миокарда в кислороде, у пациентов с активной ишемией или обструктивными заболеваниями коронарных артерий, использование левосимендана может индуцировать гипотензию, особенно при равзитии гиповолемиии. В таких случаях симдакс может усугубить тахикардию, ишемию, а также увеличить повреждение миокарда, ухудшить в долгосрочной перспективе прогноз. Гипотензивные пациенты, а также люди с активной ишемией миокарда не являются лучшими кандидатами для применения левосимендана. У данной когорты пациентов на первом этапе терапии должны использоваться препараты других фармакологических групп.

В отличие от стандартных инотропов, таких как добутамин или милринон, левозимендан не увеличивает потребление Оксигена миокардом снижает проаритмогенный эффект. Некоторые исследования показывают незначительное увеличение риска развития желудочковой тахикардии при применении левосимендана по сравнению с плацебо. В других исследованиях данного эффекта не было обнаружено. Скорость инфузии 0,1 мкг/кг/минуту оказалось клинически эффективной и безопасной, не обладала проаритмогенным эффектом.

Существует две основные проблемы при использовании левосимендана:

• развитие гипокалиемии
• развите гипотонии

Механизм, лежащий в основе гипокалиемии, до сих пор неизвестен. Гипотония возникает за счет вазодилатации и увеличения диуреза. Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации улучшаются при использовании левозимендана как при хронической, так и при острой почечной недостаточности. Данный эффект более выражен, чем при использовании добутамина. Левосимендан обладает неполохим ренопротективным эффектом.

Для применения препарата используют как в периферические, так и центральные вены. Доза ,характер использования и продолжительность лечения устанавливаются в индивидуальном порядке. Проводят мониторинг клинических показателей и коррегируют дозы в процессе терапии.

Стартовая доза для людей составляет 6–12 мкг/кг в течении не более 10 минут, затем переходят на суточное непрерывное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/минуту. Реакцию больного на проведение терапии симдаксом оценивают во время введения нагрузочной дозы или в течение одного часа после коррекции дозы, что зависит от характера клинической картины. При выраженных нарушениях гемодинамики (клинически значимая гипотензия, тахикардия с низким сердечным выбросом), скорость инфузии снижают до 0,05 мкг/кг/минуту или ее прекращают. При хорошей переносимости и улучшении гемодинамических и клинических параметров, скорость скорость инфузии может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/минуту.

Левосимендан используют собакам и кошкам в виде инфузии со скоростью 0,75-0,9 мкг/кг/минуту в течении 10-30 минут, затем переходят на суточное безпрерывное введение препарата со скоростью 0,1-0,2 мкг/кг/минуту. Необходимо отметить, что применение симдакса у собак и кошек остается пока малоизученным. Отсутствует доказательная база относительно терапевтичекой эффективности левозимендана относительно терапии мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью, а также влияние его на показатели выживаемости в долгосрочной перспективе.

© VetConsult+, 2016. Все права защищены. Использование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки на ресурс. При копировании либо частичном использовании материалов со страниц сайта обязательно размещать прямую открытую для поисковых систем гиперссылку, расположенную в подзаголовке или в первом абзаце статьи.