руководство по экспертизе лекарственных средств том 3 скачать

Методическое обеспечение регистрации лекарственных средств: анализ мирового опыта

Методическое обеспечение регистрации лекарственных средств: анализ мирового опыта

А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, Н.Д. БУНЯТЯН, И.В. САКАЕВА, В.П. БОНДАРЕВ, А.Н. ВАСИЛЬЕВ, И.В. БОРИСЕВИЧ, А.В. КОМРАТОВ, А.А. МОВСЕСЯНЦ, И.А. ЛУТЦЕВА. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Вступление России в ВТО требует внесения изменений в процедуру государственной регистрации лекарственных средств и формирования нового законодательства в этой сфере. В статье приведен анализ зарубежных и отечественных нормативных документов, обобщен опыт методического обеспечения регистрации лекарственных средств в России и за рубежом. Показано единство подходов к регистрации лекарственных средств в США и ЕС, выявлены отличия процедуры регистрации лекарственных средств в России. Показана целесообразность гармонизации отечественной нормативной базы с международными требованиями и рассмотрен процесс модернизации системы методического обеспечения регистрации лекарственных средств в РФ.

В современной клинической практике все активнее используются новые лекарственные препараты для лечения, профилактики и диагностики различных заболеваний [1]. Значительные успехи биотехнологии, генной инженерии, фармакогенетики, а также развитие информационных и кибернетических технологий определяют создание целых классов принципиально новых ЛС и лекарственных форм. А это, в свою очередь, требует внедрения передовых и научно обоснованных методов экспертизы качества, эффективности и безопасности в процесс их регистрации.

В настоящее время в РФ наблюдается отставание от ведущих стран мирового сообщества как с точки зрения гармонизации нормативно-правовой базы, так и с точки зрения недостаточно развитой методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС.

Вступление России в ВТО (16.12.2011) и образование Единого экономического пространства с Белоруссией и Казахстаном (01.01.2012), подразумевающие свободу движения товаров, услуг, капитала и трудовых ресурсов, формируют новую экономическую реальность, затрагивающую не только процессы внешней торговли и экспорта, но и практически всю национальную экономическую систему [2]. Следствием этого становятся не только внешнеэкономические вызовы, но и, в частности, формирование нового законодательства и изменения в правилах и нормах, касающихся процессов обращения ЛС в РФ: разработки, доклинических и клинических исследований, государственной регистрации и перерегистрации, мониторинга безопасности.

В РФ в настоящее время действуют законодательные акты, регулирующие процедуру подтверждения регистрации (федеральный закон №ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010) [3]. Существуют значительные различия в системе государственного контроля обращения ЛС в России и за рубежом, прежде всего в Евросоюзе (в частности, различия в процедуре подтверждения регистрации лекарственных препаратов). В свете постановлений правительства РФ и исполнения поручений президента РФ (Поручение Правительства России №ВЗ-П12-1366 от 06.03.2008; Протокол совещания у Председателя Правительства России В.В. Путина №ВП-П12-8пр от 19.06.2008) о необходимости повышения качества, эффективности и безопасности отечественных ЛС, внедрения GCP, GMP и GPP и других международных стандартов, а также совершенствования системы подготовки специалистов для фармацевтической промышленности (в т. ч. путем создания новых программ обучения в соответствии с международными стандартами) весьма актуальным является проведение сравнительного анализа международного опыта процедур экспертизы эффективности и безопасности ЛС, регистрации их в странах с развитым фармобращением (на примере ЕС, США, Японии, Китая – в сравнении с принятыми в России нормами).

В связи с этим в данной статье сотрудниками ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России проведен анализ отечественных и зарубежных источников и обобщен опыт методического обеспечения регистрации ЛС в России и за рубежом.

1. Методическое обеспечение регистрации лекарственных препаратов в США и странах Евросоюза

Регистрация лекарственных препаратов (ЛП) -- процедура, целью которой является допуск к обращению (или разрешение применения) ЛП в пределах определенного государства и подтверждение их безопасности, эффективности и качества согласно действующим нормативным документам. Результатом положительного решения о регистрации является выдача регистрационного удостоверения на ЛП.

В странах ЕС регистрация ЛП регулируется Директивой 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 06.11.2001. Европейская комиссия -- исполнительный орган Евросоюза -- утверждает решения о выдаче регистрационного удостоверения. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency -- ЕМА), созданное в 1995 г. проводит оценку качества, эффективности и безопасности ЛП, координирует имеющиеся научные ресурсы, переданные в его распоряжение компетентными органами стран -- участниц ЕС. В состав ЕМА входит Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use -- CHMP), отвечающий за подготовку экспертного отчета и заключения ЕМА по любому вопросу, касающемуся экспертизы ЛП.

В ЕС ЛС регистрируются с использованием четырех процедур:
- централизованной процедуры;
- взаимного признания;
- децентрализованной процедуры;
- национальной процедуры.

Предусмотренная централизованная процедура регистрации позволяет получить регистрационное удостоверение на ЛП, действительное на всей территории единого рынка ЕС [4].

В обязательном порядке подлежат централизованной процедуре регистрации [5]:
1. Биотехнологические ЛП, полученные при помощи технологии рекомбинантной ДНК, контролируемой экспрессии генов, методов с использованием гибридом и моноклональных антител.
2. ЛП для передовой терапии.
3. ЛП, содержащие новые фармацевтические субстанции и применяющиеся для лечения следующих заболеваний: синдрома приобретенного иммунодефицита, рака, нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета, вирусных и аутоиммунных заболеваний.
4. Орфанные ЛС.

По просьбе заявителя могут претендовать на централизованную регистрацию следующие ЛС:
1. Лекарственные препараты, содержащие новую фармацевтическую субстанцию, которые не были зарегистрированы в ЕС до вступления в силу постановления от 20.11.2005 г. К числу новых химических, биологических и радиофармацевтических активных веществ относят:
а) химические, биологические и радиофармацевтические вещества, ранее не лицензированные в ЕС как препараты;
б) изомеры, смеси изомеров, комплексы, производные или соли химического вещества, ранее лицензированного в ЕС как лекарственный препарат, но отличающегося от него по характеристикам безопасности и эффективности;
в) биологические вещества, ранее лицензированные в ЕС как ЛП, но отличающиеся от них молекулярной структурой, природой исходного материала или процессом производства;
г) радиофармацевтические вещества, которые являются радионуклидами или лигандами, ранее не лицензированными в ЕС как ЛП, или радиофармацевтические вещества с нелицензированным ранее механизмом связывания молекулы с радионуклидом.
2. ЛС, представляющие собой значительное терапевтическое, научное или техническое достижение, или в случае, если выдача регистрационного удостоверения на данное ЛС отвечает интересам пациентов всего ЕС.
3. Воспроизведенные ЛП патентованных ЛП, получивших регистрационное удостоверение посредством централизованной процедуры.
4. Некоторые ЛП, применяемые в педиатрии [6].

Сравнительный анализ процессов регистрации ЛП в ЕС и России выявил различия, которые являются достаточно значимыми. Так, в ЕС допустимы:
- предварительное уведомление ЕМА, как минимум за 7 мес. о намерении заявителя зарегистрировать ЛП;
- возможность неоднократно получать предварительные экспертные заключения и предоставлять дополнительную информацию в ЕМА в случае ее необходимости для принятия решения;
- возможность приостановления процедуры регистрации 2 раза;
- в случае несогласия заявителя с решением Европейского комитета по лекарственным средствам для применения у человека (СНМР) возможен запрос пересмотра заключения.

Перечисленные возможности не предусмотрены действующим законодательством РФ, в то время как они позволяют максимально оперативно предоставлять и получать необходимую информацию, что способствует оптимизации процесса регистрации ЛП. Введение подобных возможностей, базирующихся на международном опыте ЕМА, в процедуру регистрации в России позволит, на наш взгляд, вывести ее на более высокий качественный уровень и будет способствовать обеспечению большей «прозрачности».

В отдельных случаях возможна т. н. ускоренная процедура регистрации. Так, некоторые препараты, представляющие большой интерес для здравоохранения, в особенности с точки зрения терапевтической инновации, могут претендовать на получение регистрационного удостоверения по ускоренной процедуре [7]. В связи с этим запрос заявителя должен быть хорошо аргументирован и предоставлен руководителю группы, (со-) докладчику и всем членам СНМР как минимум за 10 дней до пленарного заседания СНМР, предшествующего планируемой дате начала экспертизы. В случае получения одобрения СНМР стандартный график сокращается до 150 дней.

Таким образом, сравнительный анализ отечественной и зарубежной (США и стран Евросоюза) законодательных баз, регламентирующих регистрацию лекарственных препаратов, свидетельствует о различиях в этой процедуре.

2. Концепция взаимозаменяемости лекарственных препаратов

В 70-е гг. прошлого века в США отдельные штаты с целью сдерживания неуклонно растущих цен на лекарственные препараты стали принимать законы о взаимозаменяемости ЛП. Ряд обращений в Администрацию по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) побудил последнюю подготовить перечень взаимозаменяемых ЛП («Оранжевая книга») и определить научные принципы подтверждения взаимозаменяемости [8].

Согласно подходу FDA, терапевтически эквивалентными признаются ЛП, удовлетворяющие следующим критериям [8]:
1. Подтверждена их безопасность и эффективность.
2. Они являются фармацевтическими эквивалентами в силу:
а) идентичного содержания одинаковой фармацевтической субстанции в одинаковой лекарственной форме при одинаковом пути введения,
б) соответствия фармакопейным или иным действующим стандартам по дозировке, качеству, чистоте и подлинности.
3. Они являются биоэквивалентными, т. е.
а) в отношении них отсутствуют известные или потенциальные причины небиоэквивалентности и они удовлетворяют приемлемым стандартам in vitro,
б) при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности.
4. Они сопровождаются правильной информацией о ЛП.
5. Они производятся в соответствии с текущими стандартами надлежащей производственной практики.

Следует отметить, что взаимозаменяемость (interchangeability, generic substitution) и терапевтическая эквивалентность (therapeutic equivalence) -- это равнозначные понятия [9, 10], которые и далее будут использоваться в качестве синонимов.

Взаимозаменяемость не является непременным условием регистрации ЛП, на нее влияют такие факторы, как ценообразование, локализация производства. Органы, уполномоченные вести предрегистрационный контроль качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, за нее, как правило, не отвечают [11].

В России сложилось суждение, что биоэквивалентность -- это исключительно подтверждение сравнительной биодоступности (как правило, эквивалентности по Cmax и AUC) [3]. Согласно подходам США, ЕС [12], рекомендациям ВОЗ, биоэквивалентность можно подтвердить с помощью:
- сравнительных фармакокинетических исследований (главным образом исследований сравнительной биодоступности);
- сравнительных фармакодинамических исследований, например с целью подтверждения биоэквивалентности акарбозы [13];
- сравнительных исследований высвобождения действующего вещества из лекарственной формы in vivo и биофармацевтической классификационной системы;
- сравнительных клинических исследований (при невозможности использования предыдущих трех подходов).

То есть с помощью различных вариантов исследования биоэквивалентности подтверждается терапевтическая эквивалентность. Понятие «исследование терапевтической эквивалентности» как таковое за рубежом практически не используется, особенно в регуляторной практике. Заключение о терапевтической эквивалентности (взаимозаменяемости) дается на основании ряда факторов, которые в различных регионах и странах отличаются и описаны выше.

В странах с развитым регулированием фармацевтического рынка обращение ЛС основано на стандартах GMP, GLP, GCP, а также некоторых других (например надлежащей фармакоэпидемиологической практики (GPP) [14] и др.). При этом регистрация ЛП, в основе которой лежит научная и этическая экспертиза, является лишь одним из элементов сложной системы обеспечения их качества, безопасности и эффективности.

Следовательно, лишь при наличии должным образом функционирующих базовых стандартов, регламентирующих все аспекты обращения ЛС, можно говорить об обоснованной регистрации ЛП и только после этого выдвигать критерии -- не только научные, но и социально-экономические -- признания взаимозаменяемости ЛП.

3. Подтверждение качества лекарственных препаратов, подлежащих изучению в клинических исследованиях, в Евросоюзе, США и Китае

Обеспечение безопасности пациентов, участвующих в клинических исследованиях ЛП, -- задача, которая стоит на первом месте. Для этого необходимо в первую очередь оценить качество ЛП [15].

Так, например, в ЕС правовые основы проведения клинических исследований заложены в трех основных директивах.

1. Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. об основах системы законов, норм и административных положений стран-членов о введении надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований ЛП для медицинского применения [16].

2. Директива Комиссии 2005/28/EC от 8 апреля 2005 г. устанавливающая принципы и подробные руководства по надлежащей клинической практике в отношении исследуемых ЛП для медицинского применения, а также требования по лицензированию производства и импорта таких ЛП [17].

3. Директива Комиссии 2003/94/EC от 8 октября 2003 г. устанавливающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении ЛП для медицинского применения и исследуемых ЛП для медицинского применения [18].

В Китае проводится лабораторная (фармацевтическая) экспертиза качества образцов исследуемых ЛП [19, 20]. При этом в стране введены стандарты надлежащей производственной практики, однако этот процесс находится на начальной стадии. Так, в отличие от США и Евросоюза, в китайском руководстве отсутствуют требования к производству и контролю качества исследуемых ЛП.

В Евросоюзе лабораторная экспертиза качества образцов исследуемых ЛП органом, уполномоченным выдавать разрешение на проведение клинического исследования, в обязательном порядке не проводится. Она осуществляется Официальными лабораториями по контролю ЛС в ходе плановых и внеплановых проверок, которые проводятся по заданию органа, уполномоченного осуществлять контроль соблюдения стандартов надлежащей производственной практики в отношении исследуемых ЛП. Химические, фармацевтические и биологические испытания проводятся выборочно -- исходя из экспертизы документов и данных о качестве исследуемого препарата, представленных разработчиком (производителем). Необходимость и объем испытаний определяются экспертным путем.

США предъявляют аналогичные требования к подтверждению качества исследуемых ЛП. Единство требований объясняется высокой степенью гармонизации законодательства этих стран в сфере обращения ЛС, которое построено на научных принципах и современном понимании вопросов качества, безопасности и эффективности ЛП.

Таким образом, качество исследуемых ЛП обеспечивается посредством:

1) строгого следования стандартам надлежащей производственной практики;
2) теоретической оценки представленных производителем документов, содержащих результаты лабораторной экспертизы качества исследуемого ЛП. Указанные документы в дальнейшем составляют часть регистрационного досье (составленного в соответствии с Общим техническим документом, Модуль 3) по качеству регистрируемого ЛП.

Однако в Китае перед началом клинических исследований проводится еще и лабораторная экспертиза качества образцов ЛП, что обусловлено недостаточным соблюдением общепринятых стандартов надлежащей производственной практики.

4. Методическое обеспечение регистрации орфанных лекарственных препаратов в Евросоюзе и США

Орфанными (сиротскими, англ. orphan -- сирота) являются ЛС, которые жизненно необходимы больным с редкими заболеваниями (ряд генетических, наследственных и онкологических заболеваний). Научные принципы разработки орфанных ЛС и ЛС других категорий не отличаются. Однако для стимулирования разработки орфанных препаратов требуется специальный правовой режим (специальный режим охраны результатов интеллектуальной деятельности), обеспечивающий возмещение разработчикам понесенных ими расходов. Исследования в данной области весьма актуальны, поскольку никаких специальных работ по этой проблеме в России не проводится, в то время как зарубежные заявители намерены регистрировать орфанные препараты в нашей стране.

Меры поощрения разработки орфанных ЛП в США введены в 1983 г. в Японии -- в 1993 г. в Европе -- в 2000 г.

Накопленный в США, Японии и Евросоюзе опыт свидетельствует, что наиболее действенными мерами поощрения разработки орфанных ЛП являются разнообразные способы получения производителями исключительных прав на определенное количество лет, в течение которых можно частично окупить понесенные затраты.

В Проекте поправок к федеральному закону от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3] впервые в России было введено понятие «орфанные лекарственные препараты» и затронуты вопросы регулирования их обращения. Таким образом, готовятся изменения действующего федерального закона, отражающие специфику орфанных ЛП. В связи с этим особенно важным представляется изучение опыта регуляторной практики ведущих стран -- США и Евросоюза -- в вопросах доклинического и клинико-фармакологического изучения и экспертной оценки эффективности и безопасности орфанных ЛП.

Основополагающим документом ЕС, регулирующим обращение орфанных ЛП, является постановление №141/2000 [21], в котором впервые введено определение орфанного ЛП и предложены меры поощрения их разработки и введения в обращение.

Орфанные препараты являются особенно важными для определенных групп пациентов. Доклиническая и клинико-фармакологическая экспертная оценка их эффективности и безопасности должна проводиться на уровне современной научной методологии и экспертной практики. Однако в настоящее время наблюдается как недостаток информации об особенностях государственного регулирования обращения орфанных препаратов, так и почти полное отсутствие аналитических работ в этой области, освещающих вопрос с точки зрения необходимости гармонизации отечественной нормативной базы.

Социальная значимость редких заболеваний, являющихся, как правило, тяжелыми, инвалидизирующими, с крайне неблагоприятным исходом, и экономическая нецелесообразность разработки методов лечения таких заболеваний в рыночных условиях обусловили необходимость принятия мер стимулирования, которые обеспечили бы пациентов необходимым арсеналом лекарственных препаратов.

Орфанные ЛП -- это в большей степени юридическая, а не фармакологическая категория, поскольку методы подтверждения их качества, безопасности и эффективности не отличаются от таковых для других категорий лекарственных препаратов. Придание ЛП статуса орфанного позволяет его разработчику снизить затраты и извлечь экономическую прибыль, что и является основной мерой поощрения разработки этой категории ЛП.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Законодательство (нормативно-правовые документы) ЕС формулирует четкое определение орфанных ЛС, устанавливает принципы проведения экспертизы, вводит определенные меры поощрения разработчиков и заявителей таких препаратов. За период с 2000 по 2010 г. в ЕС было подано 1 113 заявлений об отнесении ЛП к орфанным, из них 760 получили положительное мнение со стороны COMP, а утверждены в качестве таковых 724.
2. В США и ЕС наблюдается единство подходов (за исключением незначительных различий) к регистрации орфанных препаратов: так, оба регулятора -- и EMA, и FDA -- используют единую форму заявления об отнесении ЛП к орфанным.
3. Российская законодательная инициатива в сфере регулирования обращения орфанных ЛП не учитывает накопленного зарубежного опыта, не основана на каких-либо строгих научных принципах. Утверждение поправок в таком виде лишь узаконит неправильное определение орфанных ЛП, не изменив их фактического правового положения, и не будет стимулировать их активную разработку на благо пациентов, страдающих редкими заболеваниями.

5. Методическое обеспечение регистрации лекарственных препаратов растительного происхождения

В РФ ЛП растительного происхождения составляют до 30% от существующей номенклатуры. Для научного и информационно-методического обеспечения их обращения и представления унифицированной актуальной информации в инструкции по применению необходима постоянная работа по совершенствованию научно-методологического подхода к экспертизе таких ЛС [22], обобщение передового международного опыта в этой области, актуализация и гармонизация действующей российской нормативно-правовой базы с документами ведущих мировых регуляторов [23].

Регистрация ЛП растительного происхождения в странах ЕС осуществляется в соответствии с директивами ЕС (Directive 2001/83/EC, Directive 2004/24/EC, Directive 2004/24/EC, Directive 2003/94/EC и др.). Для регулирования обращения ЛС в рамках ЕС наибольшее значение имеют нормативные документы, которые принимаются в форме обязательных к исполнению правил, названных The Rules Governing Medicinal Products in the European Community («Правила управления лекарственными средствами в Евросоюзе»), руководства секции HMPs EMA, соответствующие статьи Европейской фармакопеи.

В США для регулирования обращения ЛС из растительного сырья (Botanical Drug Products) и приложения соответствующей законодательной базы принципиальную роль играет решение по вопросу: можно ли отнести продукт к OTC препаратам с существующей монографией или его необходимо зарегистрировать как новое ЛС (NDA), или еще до этого утвердить как исследуемый препарат (IND) и предписать проведение клинических испытаний?

Из руководств, которые являются специфическими для ЛС из растительного сырья, можно отметить, в частности, Guidance for Industry: Botanical Drug Products (2004), которое подробно объясняет правила отнесения к категориям IND, NDA и OTC, требования к документации и испытаниям; FDA Guide: OTC Drug Review Ingredient Report, где дан перечень более чем 2 700 субстанций и представлена совокупная информация, которая была опубликована в разных изданиях Federal Register (по каждой субстанции приводятся утвержденные показания = GRASE, неутвержденные = not GRASE или информация, что оценка в связи с недостаточным объемом данных по безопасности или эффективности до сих пор не завершена).

В России государственная регистрация таких ЛП осуществляется также на основании федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3], согласно которому регистрация проводится по результатам экспертизы качества ЛП для медицинского применения и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Процедура регистрации ЛП растительного происхождения не имеет каких-либо особенностей и отличий от регистрации других (синтетических) ЛС. Понятие «традиционное лекарственное средство растительного происхождения» в Федеральном законе №61-ФЗ [3] не нашло отражения. Значительная часть ЛП растительного происхождения может быть зарегистрирована без клинических исследований в соответствии со ст. 14 (п. 1.а.), т.е. как ЛП, которые разрешены для медицинского применения и используются на территории РФ более 20 лет и в отношении которых невозможно проведение исследований биоэквивалентности. В этом случае регистрационное досье должно содержать документы и данные, подтверждающие безопасность применения ЛП растительного происхождения конкретного производителя. Лекарственное растительное сырье, согласно пп.2 п. 5 ст. 13 федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3], на территории РФ регистрации не подлежит.

Таким образом, нормативно-правовая база Европы и США, регулирующая процесс регистрации ЛП растительного происхождения, имеет существенные отличия от российской.

Гармонизация с международными требованиями в этой сфере -- это, прежде всего, гармонизация технических требований и руководств по регистрации ЛП с целью устранения дублирования испытаний, более экономичного использования людских и материальных ресурсов, лабораторных животных, а также сокращения сроков разработки и поставки на рынок новых ЛС.

6. Требования к доклиническим исследованиям в Евросоюзе, США и Японии

До настоящего времени в России не было проведено аналитической работы, раскрывающей и обобщающей требования зарубежных нормативных методических документов (Евросоюза, США и Японии) к представлению данных доклинических исследований в регистрационном досье ЛП.

6.1. Общие требования к регистрационным досье.

Общий технический документ (CTD) является международным стандартом оформления регистрационного досье [24]. Согласно его требованиям, все сведения о препарате необходимо оформить в виде пяти модулей: модуль 1 -- административные данные, модуль 2 -- резюме по качеству, доклиническое и клиническое резюме, модуль 3 -- химические, фармацевтические и биологические сведения, модуль 4 -- отчеты о доклинических исследованиях, модуль 5 -- отчеты о клинических исследованиях.

Результаты доклинических исследований необходимо представить в строгом соответствии с требуемым форматом и системой нумерации. Доклинические фармакотоксикологические исследования необходимо проводить в соответствии с требованиями GLP. Исследования на животных должны проводиться в соответствии с национальным законодательством о защите животных и правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей [11]. Полученные сведения о препарате, вне зависимости от того, являются они благоприятными или нет, заносят в регистрационное досье. Результаты доклинических исследований должны быть объективно и комплексно оценены и отражены в разделах «Доклинический обзор» 2.4, «Доклиническое резюме» 2.6. Фактические результаты доклинических исследований должны быть представлены в модуле 4.

В материалах дела необходимо указать соответствие проведения доклинических исследований методическим рекомендациям. Любое отклонение от них требует отдельного обсуждения и обоснования заявителем. Следует также описать и обосновать стратегию исследования, релевантность использовавшихся аналитических методик, фармакокинетических моделей и регистрируемых параметров. При получении противоречивых данных необходимо представить заключение об их значимости для оценки безопасности.

При описании свойств разрабатываемого препарата необходимо указать его структуру (представить структурную формулу), фармакологические свойства, предполагаемые показания, дозы и длительность терапии. Оценка полученных результатов включает анализ фармакодинамики, токсического действия (тяжести, продолжительности, периода возникновения), возможных причин гибели экспериментальных животных и выявленных патологических изменений, местнораздражающего действия. Необходимо определить дозозависимость и обратимость токсических эффектов, их видоспецифичность и возможные половые различия. Может потребоваться рассмотрение данных о стереоизомерах и метаболитах препарата. Следует оценить сходство разрабатываемого препарата по химической структуре и механизму действия с известными генотоксическими соединениями и канцерогенами. Оценка репродуктивной токсичности ЛС сопровождается рассмотрением возможных последствий применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания.

От заявителя также требуется выявить и описать связь доклинических данных с показателями качества ЛП, результатами клинических исследований данного препарата, а также с эффектами родственных препаратов, подтвердив данными научной литературы. Анализ литературных данных включает рассмотрение дизайна эксперимента родственного препарата, в частности отклонений от методических рекомендаций по проведению исследования, обсуждение доступности данных о качестве серий фармацевтической субстанции, а также сопровождается ссылками на литературные источники.

Вывод по результатам проведенных исследований заключается в оценке ожидаемого профиля токсичности препарата и соотношения пользы и риска его применения у человека. Вывод включает точное описание фармакологических, фармакокинетических и токсикологических свойств ЛП, установленных в доклинических исследованиях. От заявителя требуется предоставление логичного и аргументированного заключения о безопасности рассматриваемого ЛП при предлагаемом клиническом применении. При рассмотрении возможности экстраполяции полученных данных на человека необходимо учитывать вид животного, путь и продолжительность введения препарата, изученные дозы, а также системную экспозицию препарата. Важным моментом является межвидовое сравнение метаболизма и системной экспозиции лекарственного препарата у человека и животных (AUC, Cmax и другие показатели), что необходимо для оценки применимости результатов доклинических исследований в прогнозировании потенциальных нежелательных явлений при проведении кинических исследований.

6.2. Оформление доклинических разделов.

Последовательность представления результатов доклинических исследований подробно описана в CTD. Исследования in vitro предшествуют исследованиям in vivo. Результаты экспериментов упорядочены по видам животных, пути введения и длительности эксперимента. Рекомендуется привести сводные таблицы и графики, а также, при необходимости, таблицу преобразования единиц измерения. Форматы табличных резюме подробно описаны, однако заявитель определяет оптимальный способ представления данных. Особенно важным требованием к оформлению таблиц является достаточная степень детализации информации и порядок изложения, соответствующий формату.

Порядок представления данных для каждого из видов доклинических исследований четко закреплен и состоит из следующих пунктов: краткое резюме, описание результатов основных исследований (фармакологии, фармакокинетики, токсикологии, лекарственных взаимодействий, прочих исследований), обсуждение и выводы. Допускается включать по ходу текста таблицы и рисунки, которые также возможно представить в конце резюме. Не рекомендуется превышать объем текстовых доклинических резюме (100--150 страниц по трем доклиническим аспектам).

Краткое резюме содержит основные результаты исследований, включает обсуждение отступлений от программы исследований (например, отсутствие экспериментальной модели), констатирует использование одинаковых видов животных или штаммов микроорганизмов в фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследованиях, подобие или идентичность изученных составов и лекарственных форм препаратов.

Раздел «Обсуждение и выводы» служит для представления заявителем оценки результатов проведенных доклинических исследований и рассмотрения их значимости.

Основные исследования по фармакологии включают изучение первичной и вторичной фармакодинамики, фармакологической безопасности; исследования фармакокинетики предполагают описание методов анализа, изучение абсорбции, распределения, метаболизма, выведения; токсикологические исследования подразумевают изучение токсичности при однократном и многократном введении, генотоксичности, канцерогенности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, включают исследования на неполовозрелых животных, изучение местной переносимости.

Результаты изучения первичной фармакодинамики кратко описываются и оцениваются. Кроме того, полученные данные соотносятся с имеющимися данными о других представителях данного класса. В рамках изучения вторичной фармакодинамики и фармакологической безопасности рекомендуется привести обобщенные результаты исследований по системам органов с их оценкой. Результаты исследования вторичной фармакодинамики, значимые для прогнозирования безопасности у человека, рассматриваются совместно с фармакологическими исследованиями безопасности.

Для фармакокинетических исследований дополнительно описываются методы анализа биологических образцов, включая пределы обнаружения и количественное определение аналитической методики, при необходимости рассматриваются данные аналитической методики и стабильности биологических образцов. Влияние выбора аналитических методик на интерпретацию результатов исследования оценивается при описании соответствующих результатов исследований. Основные результаты исследований фармакокинетики описываются в следующем порядке: абсорбция (степень и скорость абсорбции, результаты исследований in vivo и in situ), кинетические параметры, биоэквивалентность и(или) биодоступность (т. е. фармакокинетические исследования с использованием сыворотки, плазмы, крови), распределение (распределение в тканях, связь с белками и распределение в клетках крови, исследования переноса через плаценту), метаболизм (химические структуры и количество метаболитов в биологических образцах, возможные пути метаболизма, пресистемный метаболизм, исследования метаболизма in vitro, включая исследования цитохрома Р450, индукция и ингибирование ферментов, межвидовое сравнение), выведение (пути и степень выведения, экскреция с грудным молоком).

Результаты токсикологических исследований необходимо описывать с учетом планируемого клинического применения. Осветить программу токсикологических исследований можно, используя таблицу, в которой дается перечисление основных токсикологических исследований (без приведения результатов) и указан объем токсикологической оценки. В таблицы токсикологического резюме допускается включать статистические данные. Необходимо указать на соответствие проведенных исследований требованиям надлежащей лабораторной практики. Данные исследований с однократным и многократным введением препарата и результаты изучения местнораздражающего действия упорядочены по видам экспериментальных животных, путям введения, продолжительности эксперимента. Обобщенные результаты дополнены краткими деталями методологии и более подробным освещением важных аспектов (характер и тяжесть повреждения органа-мишени, взаимосвязь дозы/экспозиции и эффекта, максимальные нетоксические дозы и т. д.). Результаты второстепенных исследований приводятся менее подробно. Исследования генотоксичности принято описывать в следующем порядке: система клеток немлекопитающих in vitro, система клеток млекопитающих in vitro, система клеток млекопитающих in vivo (включая вспомогательные токсикокинетические данные), прочие системы. Выбор методов исследования канцерогенности необходимо кратко аргументировать, учитывая выбор максимальных изученных доз препарата. Репродуктивная токсичность кратко описывается в следующем порядке: фертильность и раннее эмбриональное развитие, эмбриофетальное развитие, пре- и постнатальное развитие, включая материнскую функцию, исследования с введением препарата потомству (неполовозрелым животным) и(или) исследования по оценке отдаленных последствий. Результаты исследований повторных доз, генотоксичности in vivo, репродуктивной токсичности и канцерогенности дополняют вспомогательными токсикокинетическими данными, результатами исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности - исследованиями поиска диапазона доз (поисковые исследования). Для прочих токсикологических исследований (антигенность, иммунотоксичность, механизм действия, лекарственная зависимость, метаболиты и примеси) должно быть представлено обоснование их проведения. В модуле 4 содержатся отчеты по доклиническим исследованиям. Перечень и порядок представления доклинических данных описан в доклиническом резюме. В документе рекомендовано привести перечень всех отчетов по доклиническим исследованиям и ссылки на источники литературы.

6.3. Требования к составлению отдельных регистрационных досье

Для воспроизведенных ЛП требуется представить резюме и обзор доклинических данных. Следует уделить внимание описанию и анализу примесей, показать эквивалентность с точки зрения безопасности и эффективности различных солей, эфиров или производных фармацевтической субстанции, содержащейся в аналогичных зарегистрированных ЛП, а также проанализировать данные современных научных публикаций.

Если препарат представляет собой новую соль/эфирный комплекс/производное, то необходимо представить обоснование, что изменения фармакокинетики действующего начала, фармакодинамики и(или) токсичности, которые могли бы изменить профиль безопасности/эффективности, не произойдет.

Для ЛП, представляющих собой комбинацию фармацевтических субстанций, ранее не зарегистрированных в составе комбинированного препарата и не применявшихся до настоящего времени в комбинации в терапевтических целях, необходимо представить результаты новых доклинических и(или) клинических исследований и полное регистрационное досье (модуль 1--5). Если необходимо, следует представить сведения о производственных площадках, данные о посторонних примесях, результаты анализа безопасности. Ссылки на научные данные о свойствах отдельных фармацевтических субстанций представлять не требуется.

В отношении орфанных ЛП заявитель обязан в доклиническом и клиническом резюме указать причины невозможности представления полных данных и дать обоснование того, что ожидаемая польза рассматриваемого орфанного ЛП превышает риск его применения.

Если ЛП предназначен для применения по другому показанию, представлен в другой лекарственной форме, применяется с помощью нового пути введения, если изменяются его дозы или режим дозирования, необходимо представить соответствующие результаты токсикологических, фармакологических и(или) клинических исследований.

Для биологических ЛП требования к представлению отчетов по результатам доклинических исследований строго не регламентированы и определяются особенностями каждого ЛП. В то же время необходима оценка примесей и продуктов деградации, содержащихся в фармакологической субстанции и ЛП, обоснование норм содержания примесей, перекрестные ссылки на документацию по качеству и представление информации о потенциальных фармакологических и токсикологических свойствах примесей и продуктов деградации. Необходимо уделить особое внимание возможным различиям между препаратом, изученным в доклиническом и клиническом исследованиях, и препаратом, выходящим на рынок, по таким характеристикам, как хиральность, химическая формула, профиль примесей, сопоставимость материалов и технология производства.

Безопасность препарата, заявляемого как биологически аналогичного, должна быть обоснована и подтверждена по каждому показателю.
Модуль по доклиническим исследованиям препаратов для «передовой терапии» оформляется в соответствии с требованиями, относящимися к биологическим ЛП. Несмотря на это, также установлены и подробно описаны дополнительные специфические требования для данной группы препаратов. При анализе рисков допускается учитывать значимые доступные доклинические и клинические данные и опыт применения других ЛП для «передовой терапии». В доклиническом обзоре необходимо представить анализ доклинической разработки и научное обоснование критериев выбора подходящих видов животных и моделей (in vitro и in vivo). Необходимо представить данные о безопасности, пригодности и биосовместимости всех структурных компонентов (например матриц, каркасов и устройств) и каких-либо дополнительных веществ (например клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов и химических веществ), содержащихся в ЛП. Необходимо учитывать их физические, механические, химические и биологические свойства.

Особые требования к лекарственным препаратам для генной терапии.

Фармакология. Необходимо представить результаты:
а) исследования механизма действия в условиях in vitro и in vivo с использованием релевантных тест-систем. Также необходимо обосновать предлагаемый режим дозирования при проведении клинических исследований;
б) исследований, подтверждающих специфичность и продолжительность функциональности и активность клеток- и тканей-мишеней для препаратов с заявленной селективностью.

Фармакокинетика. Необходимо представить результаты:
а) изучения персистенции, клиренса и мобилизации в исследованиях биораспределения, оценить риск герминативной передачи;
б) исследований распространения лекарственного вещества и риска передачи его третьим лицам, а также оценки риска для окружающей среды.

Токсикология. Необходимо представить:
а) результаты изучения токсичности готового ЛП для генной терапии, при необходимости - провести отдельное исследование фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ;
б) допускается объединение исследований токсичности (с изучением токсичности при однократном введении) с исследованиями фармакологической безопасности и фармакокинетическими исследованиями;
в) результаты исследований токсичности с многократным введением при способе и режиме введения, которые соответствуют клиническому применению, или при более длительном применении в зависимости от персистенции ЛП и ожидаемых потенциальных рисков. Исследование токсичности с многократным введением может потребоваться в случае длительного действия препарата после однократного введения человеку. Во всех случаях длительность исследования необходимо обосновать;
г) необходимо изучить генотоксичность. Однако стандартные исследования генотоксичности необходимо проводить лишь в случае тестирования определенной примеси или компонента системы доставки;
д) необходимо изучить канцерогенность на подходящих моделях in vivo/in vitro, стандартные пожизненные исследования канцерогенности на крысах не требуются;
е) результаты исследований фертильности и общей репродуктивной функции (эмбриофетальной и перинатальной токсичности), герминативной передачи или обосновать отсутствие необходимости их проведения;
ж) дополнительные токсикологические исследования:
- результаты исследований интеграции, если отсутствие таких результатов научно не обосновано (например вследствие отсутствия проникновения последовательностей нуклеиновой кислоты в ядро клетки). Если по результатам исследований биораспределения обнаруживается риск герминативной передачи, то в отношении ЛП для генной терапии, которые, предположительно, не способны к интеграции, необходимо провести исследования интеграции;
з) результаты изучения потенциальных иммуногенных и иммунотоксических эффектов.

Особые требования к лекарственным препаратам для терапии соматическими клетками и продуктам тканевой инженерии.
Фармакология. Необходимо представить:
а) результаты исследования первичной фармакодинамики (подтвердить механизм действия), взаимодействия клеточных лекарственных препаратов с окружающими тканями;
б) определить эффективную дозу, обосновать режим дозирования;
в) результаты исследования вторичной фармакодинамики для оценки потенциальных физиологических эффектов, которые не связаны с терапевтическим эффектом ЛП или дополнительных веществ.

Фармакокинетика.
а) результаты изучения абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции не требуются. Необходимо изучить такие параметры, как жизнеспособность, долговечность, распределение, рост, дифференцировка и миграция, или представить обоснование нецелесообразности их изучения;
б) в отношении ЛП для терапии соматическими клетками и ЛП для тканевой инженерии, вырабатывающих постоянно активные биомолекулы, необходимо приводить результаты изучения распределения, продолжительности и объема экспрессии.

Токсикология. Необходимо представить:
а) результаты изучения токсичности готового ЛП (при необходимости -- фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ, дополнительных веществ и всех технологических примесей);
б) продолжительность исследований определяется длительностью жизненного цикла ЛП, а также его фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, что требует специального обоснования;
в) стандартные исследования канцерогенности и генотоксичности не требуются, необходимо оценить канцерогенный потенциал готового препарата;
г) необходимо изучить иммуногенный и иммунотоксичный потенциал;
д) для клеточных ЛП, содержащих клетки животных, необходимо оценить специальные аспекты безопасности, например риск передачи человеку ксеногенных патогенов.

Таким образом, анализ Основного технического документа (СTD) свидетельствует об исключительно детальной регламентации формы и содержания разделов доклинической части регистрационного досье, рациональной структуре изложения результатов и форме представления данных, оснащенности приложениями рекомендуемых макетов и шаблонов. В документе рассматриваются как общие, так и частные, специфические случаи представления данных для разных категорий ЛП. Высокая степень систематизации, рациональности и жесткая регламентация формы представления доклинических данных в регистрационном досье определяют несомненные преимущества данного документа перед менее организованными методическими аналогами.

CTD является документом, гарантирующим достаточную полноту и оптимальную структуру представления как доклинических, так и клинических данных о качестве, эффективности и безопасности ЛП. Данный документ характеризуют не только рациональность и детальная регламентация структуры, формы, содержания, но и взаимосвязь всех разделов регистрационного досье. Все это говорит об очевидной методической ценности СTD и целесообразности использования заложенных в нем принципов для разработки и внедрения в отечественную систему государственной регистрации аналогичного документа.

7. Подтверждение государственной регистрации лекарственных препаратов в Евросоюзе

Необходимость изучения международного опыта и проведения сравнительного анализа процедуры подтверждения регистрации в ЕС и РФ обусловлена задачами дальнейшего повышения качества, эффективности и безопасности ЛП, внедрения GMP, GCP, GPP и других международных стандартов, совершенствования системы подготовки специалистов в области обращения ЛС. Эти важнейшие задачи, в свою очередь, продиктованы необходимостью гармонизировать процедуры государственной регистрации ЛП в нашей стране с соответствующими процедурами в странах Евросоюза. В связи с этим необходимо осуществить:

- анализ данных нормативных документов ЕС для определения сроков проведения и графика процедуры регистрации ЛП;
- определение перечня документов, предоставляемых заявителем;
- описание процесса подтверждения регистрации ЛП;
- описание процедуры принятия заключительного решения CHMP;
- описание последующих действий заявителей после получения заключения CHMP;
- сравнительную оценку порядка процедуры подтверждения государственной регистрации ЛП в ЕС и России.

Установлено, что регистрационное удостоверение (РУ) в ЕС действительно в течение пяти лет. По результатам переоценки соотношения «польза-риск» уполномоченным органом через пять лет регистрация может быть продлена еще на пять лет или выдано бессрочное РУ. Описаны варианты прекращения действия РУ по различным причинам и действия заявителей при продлении срока регистрации ЛП (в частности, срок рассмотрения CHMP составляет 120 дней).

Также было показано, что в ЕМА в число обязательных документов входят обновленная ИМП (SPC), обновленный ПУР (в случае его наличия; или же обоснование отсутствия необходимости обновлять ПУР), а также обновление к клиническому обзору, которое должно содержать критическое обсуждение текущего соотношения «польза -- риск». В случае необходимости в перечень документов включается иная документация. Оценка возможности продления регистрации ЛП проводится на основании экспертизы соотношения «польза -- риск» на основе представленных заявителем данных в отношении качества, безопасности и эффективности препарата. Экспертизу представленной документации для подтверждения регистрации проводят CHMP и PRAC.

Одновременно показано, что CHMP делает заключение на основании окончательной рекомендации докладчика и содокладчика CHMP. Мнение CHMP может быть благоприятным (продление РУ на неограниченный срок на дополнительный 5-летний срок) и неблагоприятным (отказ в перерегистрации). В случае же получения отрицательного заключения владелец РУ может в течение 15 дней сообщить ЕМА о своем намерении обратиться с просьбой о повторном рассмотрении и в течение 60 дней должен представить подробные основания для соответствующего запроса.

Выявленные существенные различия в порядке проведения процедуры подтверждения регистрации ЛП в ЕС и РФ свидетельствуют о необходимости коррекции нормативно-правовой базы в этой сфере в России.

8. Анализ российского методического обеспечения регистрации лекарственных средств

Основными задачами Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года, утвержденной приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 г. №956, являются:

- повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями.
- совершенствование системы подтверждения соответствия качества ЛС, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств и обеспечению надлежащего контроля их качества.

Обеспечение качества, эффективности и безопасности ЛС является важным стратегическим приоритетом развития фармацевтической отрасли [25].

В рассматриваемой Стратегии приведены примеры несоответствия регуляторных требований, предъявляемых к отечественным и зарубежным предприятиям-производителям, различий в регуляторных процедурах, предусмотренных законодательством для отечественных и иностранных производителей, а именно:

- процедуры регистрации фармацевтических субстанций являются существенно более сложными и длительными для отечественных производителей по сравнению с зарубежными;
- порядок выдачи лицензий на производство субстанций отечественным производителям предполагает физический контроль всего производственного цикла (а также проведение каждые 2 года последующих проверок на соответствие лицензионных требований и условий), в то время как выдача лицензий зарубежным производителям предусматривает только ознакомление с документацией.

Следует отметить, что отдельной процедуры регистрации субстанций в странах ЕС и США вообще не существует.

Кроме того, несмотря на то что в России утвержден национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (стандарт является идентичным переводом правил GMP Евросоюза), на момент принятия Стратегии вопрос об обязательности правил GMP, идентичных международным, оставался открытым [26]. Это создавало существенные препятствия не только для выпуска более качественной продукции отечественным производителем, но и для ее выхода на международные рынки.

В настоящее время в РФ проводится работа по устранению конкурентного неравенства между отечественными и зарубежными фармацевтическими производителями, которая предполагает:

- внедрение обязательных требований к правилам производства ЛС (GMP), гармонизированных с международными;
- разработку и реализацию механизма прямых компенсаций затрат фармацевтическим предприятиям, перешедшим на правила GMP;
- развитие государственных программ РФ в области лекарственного обеспечения;

Одним из примеров постоянного совершенствования законодательства РФ в области обращения ЛС является разработка и принятие федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61. В этом законе с целью поддержки отечественных предприятий-производителей «выравнены» требования к отечественным и зарубежным фармпроизводителям в части порядка экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛП.

Законом предусмотрены:
- замена требования проведения предрегистрационной экспертизы качества ЛП экспертизой в рамках процедуры предварительного государственного контроля качества;
- оптимизация сроков и процедуры регистрации ЛС для обеспечения ускоренного режима регистрации препаратов, разработанных и произведенных на территории РФ;
- ограничение срока действия регистрационного удостоверения на ЛС пятью годами при первичной регистрации, а при последующей перерегистрации -- получение бессрочного удостоверения.

ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России является уникальной организацией в области экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС. Сотрудниками учреждения проводится постоянная работа по научному обоснованию совершенствования системы регистрации ЛС, гармонизации существующей нормативной и методической базы с требованиями ведущих зарубежных стран.

В ходе выполнения плановой тематики НИР обоснованы:
- научные принципы разработки типовых клинико-фармакологических статей на ЛП;
- необходимость введения требования предоставления регистрационного досье на лекарственный препарат в формате CTD (Common Technical Document).

Кроме того, проводятся исследования по разработке нового издания Государственной фармакопеи РФ, гармонизированной с Европейской фармакопеей и фармакопеями других зарубежных стран.

Осуществлена модернизация системы подготовки высококвалифицированных специалистов в области разработки и производства ЛС.

Результаты научных исследований сотрудников ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России реализованы разработкой следующих документов:
- «Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств». Часть I. 2012 г. [27]. Данное руководство включает 27 глав по общим вопросам проведения клинических исследований и проведению клинических исследований отдельных фармакологических групп;
- «Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». Часть II. 2012 г. [28]. Данное руководство включает 20 глав по общим вопросам проведения клинических исследований и проведению клинических исследований отдельных групп иммунобиологических лекарственных препаратов;
- «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Часть I. 2012 г. [29]. Данное руководство включает 61 главу по вопросам доклинических исследований безопасности, эффективности ЛС, представляет общие методические подходы к оценке ожидаемой пользы и возможного риска применения ЛС;
- «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». Часть II. 2012 г. [30]. Данное руководство включает 30 глав по доклиническому изучению иммунобиологических ЛП;
- «Руководство по экспертизе лекарственных средств». Том 1. 2013 г. [31]. Данное руководство включает 14 глав по основным подходам к оценке качества, эффективности и безопасности ЛС;
- «Руководство по экспертизе лекарственных средств». Том 2. 2013 г. [32]. Данное руководство включает 9 глав по подходам к оценке качества, эффективности и безопасности ЛС;
- «Торговые наименования лекарственных препаратов». 2013 г. [33]. В книге систематизированы современные научные данные о значении торговых наименований ЛП, традиционных методических подходах к их формированию. Представлены результаты исследований в области автоматизированного конструирования наименований для новых препаратов и мониторинга существующих торговых наименований с учетом современных тенденций к управлению процессом эффективного и безопасного назначения и отпуска ЛП специалистами здравоохранения и применения потребителями.
- Проекты общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных статей (ФС), содержащих перечни показателей качества и(или) методов контроля качества конкретной лекарственной формы, лекарственного растительного сырья, описание биологических, биохимических, микробиологических, физико-химических, физических, химических и других методов анализа ЛС для медицинского применения, а также требования к используемым в целях проведения данного анализа реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

В 2014-2015 гг. планируется разработка и издание очередных томов «Руководства по экспертизе лекарственных средств». В данный документ будут включены методические рекомендации, разработанные в ходе выполнения научно-исследовательских работ сотрудниками ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

Таким образом, в РФ осуществляется постоянная целенаправленная модернизация системы методического обеспечения регистрации ЛС на основе гармонизации с требованиями зарубежных стран. Деятельность ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России направлена на решение этой задачи. Представляется целесообразным утверждение базовых документов, разрабатываемых в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, на федеральном уровне.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. По материалам заседания экспертного совета по развитию конкуренции в социальной сфере и здравоохранении 1 ноября 2012 г. Федеральная антимонопольная служба [сайт]. URL: http://fas.gov.ru/fas-news/fas-news_33610.html (дата обращения 18 февраля 2013 г.).
2. Дигтярь А.В. Кошечкин К.А. Корнеева Л.В. К вопросу об изменениях в регулировании обращения лекарственных средств в Таможенном союзе на текущем этапе. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2012, 4: 35-38.
3. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ. [Справочно-правовая система «КонсультантПлюс»] (дата обращения 19.03.2014).
. Regulation (EC) №726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 («The Regulation»). European Medicines Agency [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_cons_en.pdf (дата обращения 5.03.2013).
5. The Article 3 of Regulation (EC) №726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 («The Regulation»). European Medicines Agency [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_cons_en.pdf (дата обращения 5.03.2013).
6. The Paediatric Regulation (Regulation (EC) No 1901/2006). European Medicines Agency [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf (дата обращения 5.03.2013).
7. The Article 14(9) of Regulation (EC) №726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 («The Regulation»). European Medicines Agency [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726/reg_2004_726_cons_en.pdf (дата обращения 5.03.2013).
8. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 32nd (2012) [Orange Book]. United States Food and Drug Administration [сайт]. URL: http://www.fda.gov/4DFB0F5C-68B6-47B8-B5FE-03349C31E516/FinalDownload/DownloadId-23C3EB3E8BD741BE38A417AA31D830FF/4DFB0F5C-68B6-47B8-B5FE-03349C31E516/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/UCM071436.pdf (дата обращения: 05.02.2013).
9. Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system (08/01/00). United States Food and Drug Administration [сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070246.pdf (дата обращения: 08.10.2013).
10. Truus Janse-de Hoog. Interchangeability of generics. European Medicines Agency [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2011/06/WC500107873.pdf (дата обращения: 05.02.2013).
11. Johnston A. Equivalence and interchangeability of narrow therapeutic index drugs in organ transplantation. Eur. J. Hosp. Pharm. Sci. Pract. 2013, 20 (5): 302-307.
12. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) European Medicines Agency [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf (дата обращения: 05.02.2013).
13. Draft Guidance on Acarbose. United States Food and Drug Administration [сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM170242.pdf (дата обращения: 06.02.2013).
14. Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) (Revision 2: April 2007). International Society for Pharmacoepidemiology [сайт]. URL: http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm (дата обращения: 07.02.2013).
15. Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004 final). European Medicines Agency [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/18540104en_en.pdf (дата обращения 29.01.2013).
16. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Volume 10 Clinical trials guidelines. The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [сайт]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0020:20090807:EN:PDF (дата обращения 29.01.2013).
17. Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products. Volume 10 Clinical trials guidelines. The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2005_28/dir_2005_28_en.pdf (дата обращения 29.01.2013).
18. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. Volume 10 Clinical trials guidelines. The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2003_94/dir_2003_94_en.pdf (дата обращения: 29.01.2013).
19. Drug Administration Law of the People’s Republic of China. State Food and Drug Administration of the People’s Republic of China [сайт]. URL: http://eng.sfda.gov.cn/WS03/CL0766/61638.html (дата обращения: 11.02.2013).
20. Chin R, Bairu M. Global Clinical Trials: Effective Implementation and Management. Academic Press: 1 edition, 522.
21. Regulation (EC) 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. OJ L 18, 22.1.2000, 1. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2000_141_cons-2009-07/reg_2000_141_cons-2009-07_en.pdf (дата обращения: 21.05.2013).
22. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС. Под ред. А.В. Стефанова и др.; Авт.-сост. В.А. Усенко, Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая и др. К. МОРИОН, 2002, 256.
23. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств, разрабатываемых на основе природного сырья. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К, 2012: 829-833.
24. Comission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parlament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use.
25. Приказ Минздрава России от 13.02.2013 №66 «Об утверждении Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года и плана ее реализации» [Справочно-правовая система «КонсультантПлюс»] (дата обращения 20.03.2014).
26. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Утвержден Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. №160-ст.
27. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К, 2012: 244.
28. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. М. Гриф и К, 2012: 212.
29. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К, 2012: 944.
30. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. М. Гриф и К, 2012: 536.
31. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М. Гриф и К, 2013: 328.
32. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. М. Гриф и К, 2013: 280.
33 Торговые наименования лекарственных препаратов [под ред. Коржавых Э.А. Яворского А.Н.]. М. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 2013: 240.